Multi-omisk Karakterisering af Børne- og Voksne Patienter, der Undergår Hematopoietisk Stamcelle Transplantation og Avancerede Celleterapier

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HCT) og avancerede cellulære terapier, herunder chimerisk antigen receptor T-celle (CAR-T) terapi, er potentielt kurative behandlinger for et bredt spektrum af maligne og ikke-maligne hæmatologiske sygdomme hos både pædiatriske og voksne patienter. Indikationer omfatter akutte og kroniske leukæmier, lymfomer, myelodysplastiske syndromer, knoglemarvssvigtssyndromer, primære immundefekter og udvalgte arvelige lidelser. På trods af store fremskridt i konditioneringsregimer, donorudvælgelse, graft-engineering og støttende behandling forbliver disse indgreb forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet. Akut og kronisk graft-versus-host-sygdom (GvHD), alvorlige infektionskomplikationer, forsinket immunrekonstitution, recidiv, organtoksiciteter og behandlingsrelaterede bivirkninger fortsætter med at udgøre store kliniske udfordringer. I CAR-T-sammenhængen komplicerer yderligere toksiciteter som cytokinfrigivelsessyndrom (CRS), immuneffektorcelle-associeret neurotoksisitetssyndrom (ICANS), forlængede cytopenier og infektioner patienthåndteringen yderligere. Stigende evidens indikerer, at tarmmikrobiotaen spiller en central rolle i modulering af immunhomeostase og systemiske inflammatoriske responser i transplantationssammenhængen. Den intestinale mikrobiota udgør et komplekst og dynamisk økosystem, der interagerer med værten gennem metaboliske, immunologiske og epiteliale signalveje. Et mangfoldigt og balanceret mikrobielt samfund understøtter tarmbarrierens integritet, producerer immunmodulerende metabolitter som kortkædede fedtsyrer og bidrager til regulering af medfødte og adaptive immunresponser. Omvendt er forstyrrelse af mikrobiel diversitet og overvækst af opportunistiske eller patogene taxa, en tilstand almindeligvis omtalt som dysbiose, blevet forbundet med epitelskade, systemisk inflammation og immun dysregulering. Observationsstudier hos voksne allogene HCT-modtagere har vist, at reduceret mikrobiota-diversitet og dominans af specifikke bakterielle taxa korrelerer med øget risiko for akut GvHD, blodstrømsinfektioner, transplantation-relateret mortalitet og ringere overall overlevelse. Visse kommensale bakterier synes at udøve beskyttende effekter, potentielt gennem fremme af regulatorisk T-celledifferentiering og opretholdelse af slimhindebarrierens funktion. Dog stammer de fleste tilgængelige data fra voksne kohorter, og pædiatrisk-specifik evidens forbliver begrænset. Børn adskiller sig væsentligt fra voksne med hensyn til mikrobiota-udvikling, immunmodning, miljøeksponeringer, ernæringsfaktorer og tidligere behandlinger. Den intestinale mikrobiome udvikler sig dynamisk gennem barndom og ungdom, hvilket tyder på, at mikrobiota-vært-interaktioner hos pædiatriske transplantationsmodtagere kan følge distinkte mønstre. Ekstrapolering fra voksne data kan derfor være utilstrækkelig. Nye forskningsresultater antyder også, at tarmmikrobiotaen kan påvirke effektiviteten og toksiciteten af CAR-T terapi. Baseline mikrobiota-sammensætning og antibiotika-eksponering før lymfodepletion er blevet forbundet med differentieret CAR-T-ekspansion, responsrater og incidens af inflammatoriske toksiciteter. Ikke desto mindre er mekanistiske indsigter stadig ufuldstændige, og samspillet mellem mikrobiel økologi, værtens immunaktivering og behandlingsresultater kræver omfattende undersøgelse i både voksne og pædiatriske populationer. Antibiotika-eksponering repræsenterer en af de mest betydningsfulde drivere for mikrobiota-forstyrrelse i peri-transplantationsperioden. Bredspektrede antibiotika administreres hyppigt til profylakse eller behandling af mistænkte eller dokumenterede infektioner, især under neutropeni. Selvom essentielle for infektionskontrol kan disse midler markant reducere mikrobiel diversitet, eliminere gavnlige kommensale organismer og fremme ekspansionen af resistente patogener. Fremkomsten af multiresistente organismer udgør en yderligere trussel mod immunkompromitterede patienter. Flere studier har antydet, at visse antibiotikaklasser og kumulativ eksponering er forbundet med øget risiko for GvHD og mortalitet, hvilket understreger vigtigheden af antibiotika-stewardship. Dog er den biologiske påvirkning af antimikrobielle ordineringmønstre på mikrobiota-sammensætning, antimikrobiel resistensgener og transplantationsresultater stadig utilstrækkeligt karakteriseret, især i pædiatriske sammenhænge. Dette studie er designet som en prospektiv, observationsbaseret, longitudinel undersøgelse, der integrerer multi-omiske analyser i pædiatriske og voksne patienter, der gennemgår allogen HCT eller avancerede cellulære terapier, herunder CAR-T. Studiet ændrer ikke standard terapeutiske tilgange; alle behandlinger, konditioneringsregimer, graft-kilder, CAR-T-produkter og støttende behandlingsstrategier administreres i henhold til institutionelle standarder og kliniske retningslinjer. Formålet er at omfattende karakterisere vært-mikrobiota-interaktioner og identificere biologiske signaturer forbundet med klinisk relevante resultater. Deltagere indskrives før konditionering eller lymfodepletion og følges longitudinelt gennem tidlige og sene post-behandlingsfaser. Kliniske data indsamles systematisk, herunder demografiske karakteristika, underliggende diagnose, tidligere terapier, konditioneringsintensitet, donor-type, antimikrobiel eksponering, infektionsepisoider, GvHD-forekomst og -sværhedsgrad, recidiv, immunrekonstitutionsparametre, CAR-T-relaterede toksiciteter og overlevelsesresultater. Biologiske prøver indhentes på foruddefinerede tidspunkter, herunder baseline og flere post-behandlingsintervaller, samt ved starten på klinisk signifikante hændelser, når muligt. Afføringsprøver indsamles for at vurdere tarmmikrobiota-sammensætning, diversitet og funktionelt potentiale ved hjælp af sekventeringsbaserede tilgange såsom 16S rRNA-gen-sekventering og shotgun metagenomik. Disse analyser muliggør karakterisering af taksonomiske profiler, mikrobielt genindhold og antimikrobiel resistensdeterminanter. Perifere blodprøver indhentes for at evaluere immuncelle-subgrupper, cytokinprofiler, transkriptomiske signaturer og cirkulerende metabolitter. Metabolomiske analyser udforsker både vært- og mikrobiota-afledte metabolitter, der kan påvirke immunregulering og epitelintegritet. Studiets primære formål er at identificere mikrobiota- og vært-afledte biomarkører forbundet med nøgleresultater efter HCT og CAR-T terapi, herunder GvHD, alvorlige infektioner, kolonisering eller infektion med multiresistente organismer, recidiv, ikke-recidiv mortalitet, overall overlevelse og behandlingsrelaterede toksiciteter som CRS og ICANS. Sekundære mål inkluderer karakterisering af longitudinale mikrobiota-dynamikker, evaluering af antibiotika-eksponeringens indvirkning på mikrobiel diversitet og resistom-profiler, sammenligning af pædiatriske og voksne mikrobiota-trajektorier og udforskning af sammenhænge mellem mikrobiota-egenskaber og immunrekonstitution eller terapeutisk respons. Avancerede bioinformatiske og statistiske metoder anvendes til at integrere mikrobiom-, transkriptom-, metabolom- og immunfenotypiske data med detaljerede kliniske variabler. Multivariat modellering og maskinlæringstilgange kan anvendes til at identificere prædiktive signaturer og udvikle risikostratificeringsmodeller. Alder-stratificerede analyser muliggør identifikation af pædiatrisk-specifikke og voksne-specifikke mønstre af vært-mikrobiota-interaktion. Studiet udføres i overensstemmelse med etiske principper og gældende regulatoriske krav. Skriftlig informeret samtykke indhentes fra voksne deltagere og fra forældre eller værger af pædiatriske deltagere, med samtykke fra mindreårige, når det er passende. Biologisk prøveudtagning koordineres med rutinemæssige kliniske procedurer, når muligt, for at minimere yderligere belastning. Alle data anonymiseres for at sikre fortrolighed.

Ved at integrere omfattende molekylær profilering med longitudinel klinisk opfølgning sigter dette studie mod at generere en dybdegående forståelse af de biologiske determinanter for resultater hos transplantations- og celluler terapi-modtagere. Identifikationen af robuste biomarkører og mekanistiske signalveje kan understøtte udviklingen af personlige, mikrobiota-informerede strategier, herunder optimeret antimikrobiel stewardship og fremtidige mikrobiota-målrettede interventioner, og i sidste ende forbedre overlevelse og reducere behandlingsrelaterede komplikationer i både pædiatriske og voksne populationer.