조혈모세포 이식 및 첨단 세포 치료를 받는 소아 및 성인 환자에 대한 다중오믹스 분석

동종 조혈모세포 이식(HCT) 및 키메릭 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료를 포함한 고급 세포 치료는 소아 및 성인 환자 모두에서 다양한 악성 및 비악성 혈액 질환에 대한 잠재적으로 치료적 효과를 가진 치료법입니다. 적응증에는 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 골수형성이상증후군, 골수부전증후군, 원발성 면역결핍증 및 선택된 유전성 질환이 포함됩니다. 조건화 요법, 기증자 선택, 이식편 공학 및 지지 요법 분야에서의 주요 발전에도 불구하고, 이러한 중재는 여전히 상당한 이환율 및 사망률과 연관되어 있습니다. 급성 및 만성 이식편대숙주병(GvHD), 중증 감염 합병증, 지연된 면역 재구성, 재발, 장기 독성 및 치료 관련 부작용은 여전히 주요 임상적 과제로 남아 있습니다. CAR-T 치료 상황에서는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS), 지속된 세포감소증 및 감염과 같은 추가 독성들이 환자 관리를 더욱 복잡하게 만듭니다. 증가하는 증거들은 장내 미생물군집이 이식 환경에서 면역 항상성 및 전신 염증 반응을 조절하는 데 중심적인 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 장내 미생물군집은 대사, 면역 및 상피 경로를 통해 숙주와 상호작용하는 복잡하고 역동적인 생태계를 구성합니다. 다양하고 균형 잡힌 미생물 군집은 장벽 무결성을 지지하며, 단쇄지방산과 같은 면역조절 대사산물을 생산하고, 선천 및 적응 면역 반응의 조절에 기여합니다. 반대로, 미생물 다양성의 파괴와 기회감염성 또는 병원성 분류군의 과도한 성장, 일반적으로 미생물총 이상(dysbiosis)이라고 불리는 상태는 상피 손상, 전신 염증 및 면역 조절 장애와 연관되어 왔습니다. 성인 동종 조혈모세포 이식 수혜자를 대상으로 한 관찰 연구들은 미생물군집 다양성의 감소와 특정 세균 분류군의 지배가 급성 GvHD, 혈류 감염, 이식 관련 사망률 증가 및 열등한 전체 생존율과 상관관계가 있음을 입증했습니다. 일부 공생 세균은 조절 T세포 분화 촉진 및 점막 장벽 기능 유지를 통해 보호 효과를 발휘하는 것으로 보입니다. 그러나 대부분의 이용 가능한 데이터는 성인 코호트에서 비롯된 것이며, 소아 특이적 증거는 여전히 제한적입니다. 아이들은 미생물군집 발달, 면역 성숙, 환경 노출, 영양 요인 및 이전 치료 측면에서 성인과 상당히 다릅니다. 장내 미생물군집은 유년기와 청소년기를 걸쳐 역동적으로 진화하며, 이는 소아 이식 수혜자에서의 미생물군집-숙주 상호작용이 독특한 패턴을 따를 수 있음을 시사합니다. 따라서 성인 데이터로부터의 외삽은 부적절할 수 있습니다. 새로운 연구들은 또한 장내 미생물군집이 CAR-T 치료의 효능과 독성에 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다. 림프구 고갈 전 기초 미생물군집 구성 및 항생제 노출은 차등적인 CAR-T 확장, 반응률 및 염증성 독성 발생률과 연관되어 왔습니다. 그럼에도 불구하고, 기전적 통찰은 여전히 불완전하며, 미생물 생태학, 숙주 면역 활성화 및 치료 결과 간의 상호작용은 성인 및 소아 집단 모두에서 포괄적인 조사가 필요합니다. 항생제 노출은 이식 주변 기간 동안 미생물군집 파괴의 가장 중요한 원인 중 하나입니다. 광범위 항생제는 특히 호중구감소증 기간 동안 예방 또는 의심되거나 확인된 감염의 치료를 위해 빈번하게 투여됩니다. 감염 통제에 필수적이지만, 이러한 약제는 미생물 다양성을 현저히 감소시키고, 유익한 공생 유기체를 제거하며, 내성 병원체의 확장을 촉진할 수 있습니다. 다제내성 유기체의 출현은 면역저하 환자에게 추가적인 위협을 가합니다. 여러 연구들이 특정 항생제 종류 및 누적 노출이 GvHD 및 사망률 증가 위험과 연관되어 있음을 제안하며, 항생제 관리의 중요성을 강조합니다. 그러나, 항균제 처방 패턴이 미생물군집 구성, 항균제 내성 유전자 및 이식 결과에 미치는 생물학적 영향은 특히 소아 환경에서 충분히 규명되지 않았습니다. 본 연구는 동종 조혈모세포 이식 또는 CAR-T를 포함한 고급 세포 치료를 받는 소아 및 성인 환자를 대상으로 다중 오믹스 분석을 통합한 전향적, 관찰적, 종단적 조사로 설계되었습니다. 본 연구는 표준 치료 접근법을 변경하지 않습니다; 모든 치료, 조건화 요법, 이식편 원천, CAR-T 제품 및 지지 요법 전략은 기관 기준 및 임상 지침에 따라 시행됩니다. 목표는 숙주-미생물군집 상호작용을 포괄적으로 특성화하고 임상적으로 관련된 결과와 연관된 생물학적 표지자를 식별하는 것입니다. 참가자는 조건화 요법 또는 림프구 고갈 전에 등록되며 조기 및 후기 치료 후 단계를 통해 종단적으로 추적 관찰됩니다. 인구통계학적 특성, 기저 진단, 이전 치료, 조건화 강도, 기증자 유형, 항균제 노출, 감염 에피소드, GvHD 발생 및 중증도, 재발, 면역 재구성 매개변수, CAR-T 관련 독성 및 생존 결과를 포함한 임상 데이터가 체계적으로 수집됩니다. 생물학적 샘플은 기초선 및 여러 치료 후 간격뿐만 아니라 임상적으로 중요한 사건 발생 시 가능할 때 사전 정의된 시점에서 획득됩니다. 대변 샘플은 16S rRNA 유전자 시퀀싱 및 샷건 메타지노믹스와 같은 시퀀싱 기반 접근법을 사용하여 장내 미생물군집 구성, 다양성 및 기능적 잠재력을 평가하기 위해 수집됩니다. 이러한 분석을 통해 분류학적 프로필, 미생물 유전자 함량 및 항균제 내성 결정인자를 특성화할 수 있습니다. 말초혈 샘플은 면역 세포 하위 집단, 사이토카인 프로필, 전사체학적 표지자 및 순환 대사산물을 평가하기 위해 획득됩니다. 대사체학적 분석은 면역 조절 및 상피 무결성에 영향을 미칠 수 있는 숙주 및 미생물군집 유래 대사산물을 모두 탐구합니다. 본 연구의 주요 목적은 HCT 및 CAR-T 치료 후 주요 결과, 즉 GvHD, 중증 감염, 다제내성 유기체의 집락화 또는 감염, 재발, 비재발 사망률, 전체 생존율 및 CRS 및 ICANS와 같은 치료 관련 독성과 연관된 미생물군집 및 숙주 유래 생체표지자를 식별하는 것입니다. 부차적 목표에는 종단적 미생물군집 역학 특성화, 항생제 노출이 미생물 다양성 및 레지스톰 프로필에 미치는 영향 평가, 소아 및 성인 미생물군집 경로 비교, 미생물군집 특징과 면역 재구성 또는 치료 반응 간의 연관성 탐색이 포함됩니다. 고급 생물정보학 및 통계적 방법이 상세한 임상 변수와 미생물군집, 전사체학, 대사체학 및 면역표현형 데이터를 통합하기 위해 사용됩니다. 다변량 모델링 및 기계 학습 접근법이 예측 표지자를 식별하고 위험 계층화 모델을 개발하기 위해 적용될 수 있습니다. 연령별 층화 분석을 통해 소아 특이적 및 성인 특이적 숙주-미생물군집 상호작용 패턴을 식별할 수 있습니다. 본 연구는 윤리적 원칙 및 적용 가능한 규제 요구 사항에 따라 수행됩니다. 서면 동의서는 성인 참가자 및 소아 참가자의 부모 또는 법적 보호자로부터 얻으며, 적절한 경우 미성년자의 동의를 받습니다. 생물학적 샘플링은 가능한 경우 일상적인 임상 절차와 조정되어 추가 부담을 최소화합니다. 모든 데이터는 기밀성을 보장하기 위해 비식별화됩니다.

포괄적인 분자 프로파일링과 종단적 임상 추적 관찰을 통합함으로써, 본 연구는 이식 및 세포 치료 수혜자에서 결과의 생물학적 결정인자에 대한 심층적 이해를 생성하는 것을 목표로 합니다. 견고한 생체표지자 및 기전적 경로의 식별은 최적화된 항균제 관리 및 미래의 미생물군집 표적 중재를 포함한 맞춤형, 미생물군집 정보 기반 전략의 개발을 지원하여 궁극적으로 소아 및 성인 집단 모두에서 생존율을 향상시키고 치료 관련 합병증을 감소시킬 수 있습니다.