Caractérisation multi-omique des patients pédiatriques et adultes subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et des thérapies cellulaires avancées

La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (GCSH) et les thérapies cellulaires avancées, y compris la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T), sont des traitements potentiellement curatifs pour un large spectre de maladies hématologiques malignes et non malignes chez les patients pédiatriques et adultes. Les indications comprennent les leucémies aiguës et chroniques, les lymphomes, les syndromes myélodysplasiques, les syndromes d'insuffisance médullaire, les immunodéficiences primaires et certains troubles héréditaires. Malgré des progrès majeurs dans les schémas de conditionnement, la sélection des donneurs, l'ingénierie des greffons et les soins de soutien, ces interventions restent associées à une morbidité et une mortalité significatives. La maladie du greffon contre l'hôte (GvH) aiguë et chronique, les complications infectieuses graves, la reconstitution immunitaire retardée, la rechute, les toxicités organiques et les événements indésirables liés au traitement continuent de représenter des défis cliniques majeurs. Dans le contexte CAR-T, des toxicités supplémentaires telles que le syndrome de libération des cytokines (CRS), le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), les cytopénies prolongées et les infections compliquent davantage la prise en charge des patients. Des preuves croissantes indiquent que le microbiote intestinal joue un rôle central dans la modulation de l'homéostasie immunitaire et des réponses inflammatoires systémiques dans le contexte de la greffe. Le microbiote intestinal constitue un écosystème complexe et dynamique qui interagit avec l'hôte par des voies métaboliques, immunologiques et épithéliales. Une communauté microbienne diversifiée et équilibrée soutient l'intégrité de la barrière intestinale, produit des métabolites immunomodulateurs tels que les acides gras à chaîne courte, et contribue à la régulation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Inversement, la perturbation de la diversité microbienne et la prolifération de taxons opportunistes ou pathogènes, une condition communément appelée dysbiose, ont été associées à une lésion épithéliale, une inflammation systémique et une dysrégulation immunitaire. Des études observationnelles chez des receveurs adultes de GCSH allogénique ont démontré qu'une diversité microbienne réduite et la domination par des taxons bactériens spécifiques corrèlent avec un risque accru de GvH aiguë, d'infections sanguines, de mortalité liée à la greffe et d'une survie globale inférieure. Certaines bactéries commensales semblent exercer des effets protecteurs, potentiellement par la promotion de la différenciation des lymphocytes T régulateurs et le maintien de la fonction de barrière muqueuse. Cependant, la plupart des données disponibles proviennent de cohortes adultes, et les preuves spécifiques aux enfants restent limitées. Les enfants diffèrent considérablement des adultes en ce qui concerne le développement du microbiote, la maturation immunitaire, les expositions environnementales, les facteurs nutritionnels et les traitements antérieurs. Le microbiome intestinal évolue dynamiquement tout au long de l'enfance et de l'adolescence, suggérant que les interactions microbiote-hôte chez les receveurs pédiatriques de greffe peuvent suivre des schémas distincts. L'extrapolation à partir des données adultes peut donc être inadéquate. Des recherches émergentes suggèrent également que le microbiote intestinal peut influencer l'efficacité et la toxicité de la thérapie CAR-T. La composition du microbiote de base et l'exposition aux antibiotiques avant la lymphodéplétion ont été associées à une expansion CAR-T différentielle, des taux de réponse et une incidence de toxicités inflammatoires. Néanmoins, les connaissances mécanistiques restent incomplètes, et l'interaction entre l'écologie microbienne, l'activation immunitaire de l'hôte et les résultats du traitement nécessite une investigation complète dans les populations adultes et pédiatriques. L'exposition aux antibiotiques représente l'un des principaux facteurs de perturbation du microbiote pendant la période péri-greffe. Les antibiotiques à large spectre sont fréquemment administrés pour la prophylaxie ou le traitement d'infections suspectées ou documentées, en particulier pendant la neutropénie. Bien qu'essentiels pour le contrôle des infections, ces agents peuvent réduire considérablement la diversité microbienne, éliminer les organismes commensaux bénéfiques et favoriser l'expansion de pathogènes résistants. L'émergence d'organismes multirésistants représente une menace supplémentaire pour les patients immunodéprimés. Plusieurs études ont suggéré que certaines classes d'antibiotiques et l'exposition cumulative sont associées à un risque accru de GvH et de mortalité, soulignant l'importance de la gestion des antibiotiques. Cependant, l'impact biologique des schémas de prescription d'antimicrobiens sur la composition du microbiote, les gènes de résistance aux antimicrobiens et les résultats de la greffe reste insuffisamment caractérisé, en particulier dans les contextes pédiatriques. Cette étude est conçue comme une investigation prospective, observationnelle et longitudinale intégrant des analyses multi-omiques chez des patients pédiatriques et adultes subissant une GCSH allogénique ou des thérapies cellulaires avancées, y compris CAR-T. L'étude ne modifie pas les approches thérapeutiques standard ; tous les traitements, schémas de conditionnement, sources de greffons, produits CAR-T et stratégies de soins de soutien sont administrés selon les normes institutionnelles et les directives cliniques. L'objectif est de caractériser de manière exhaustive les interactions hôte-microbiote et d'identifier des signatures biologiques associées à des résultats cliniquement pertinents. Les participants sont recrutés avant le conditionnement ou la lymphodéplétion et suivis longitudinalement à travers les phases précoce et tardive post-traitement. Les données cliniques sont systématiquement collectées, y compris les caractéristiques démographiques, le diagnostic sous-jacent, les thérapies antérieures, l'intensité du conditionnement, le type de donneur, l'exposition aux antimicrobiens, les épisodes infectieux, l'occurrence et la sévérité de la GvH, la rechute, les paramètres de reconstitution immunitaire, les toxicités liées à CAR-T et les résultats de survie. Des échantillons biologiques sont obtenus à des moments prédéfinis, y compris au départ et à plusieurs intervalles post-traitement, ainsi qu'au début d'événements cliniquement significatifs lorsque cela est possible. Des échantillons de selles sont collectés pour évaluer la composition, la diversité et le potentiel fonctionnel du microbiote intestinal en utilisant des approches basées sur le séquençage telles que le séquençage du gène ARNr 16S et la métagénomique shotgun. Ces analyses permettent la caractérisation des profils taxonomiques, du contenu génique microbien et des déterminants de la résistance aux antimicrobiens. Des échantillons de sang périphérique sont obtenus pour évaluer les sous-ensembles de cellules immunitaires, les profils de cytokines, les signatures transcriptomiques et les métabolites circulants. Les analyses métabolomiques explorent à la fois les métabolites dérivés de l'hôte et du microbiote qui peuvent influencer la régulation immunitaire et l'intégrité épithéliale. L'objectif principal de l'étude est d'identifier des biomarqueurs dérivés du microbiote et de l'hôte associés à des résultats clés après la GCSH et la thérapie CAR-T, y compris la GvH, les infections graves, la colonisation ou l'infection par des organismes multirésistants, la rechute, la mortalité non liée à la rechute, la survie globale et les toxicités liées au traitement telles que le CRS et l'ICANS. Les objectifs secondaires incluent la caractérisation de la dynamique longitudinale du microbiote, l'évaluation de l'impact de l'exposition aux antibiotiques sur la diversité microbienne et les profils du résistome, la comparaison des trajectoires du microbiote pédiatrique et adulte, et l'exploration des associations entre les caractéristiques du microbiote et la reconstitution immunitaire ou la réponse thérapeutique. Des méthodes bioinformatiques et statistiques avancées sont employées pour intégrer les données du microbiome, transcriptomiques, métabolomiques et immunophénotypiques avec des variables cliniques détaillées. La modélisation multivariée et les approches d'apprentissage automatique peuvent être appliquées pour identifier des signatures prédictives et développer des modèles de stratification du risque. Les analyses stratifiées par âge permettent l'identification de schémas spécifiques aux enfants et aux adultes de l'interaction hôte-microbiote. L'étude est menée conformément aux principes éthiques et aux exigences réglementaires applicables. Un consentement éclairé écrit est obtenu des participants adultes et des parents ou tuteurs légaux des participants pédiatriques, avec l'assentiment des mineurs lorsque cela est approprié. L'échantillonnage biologique est coordonné avec les procédures cliniques de routine chaque fois que possible pour minimiser la charge supplémentaire. Toutes les données sont anonymisées pour garantir la confidentialité.

En intégrant un profilage moléculaire complet avec un suivi clinique longitudinal, cette étude vise à générer une compréhension approfondie des déterminants biologiques des résultats chez les receveurs de greffe et de thérapie cellulaire. L'identification de biomarqueurs robustes et de voies mécanistiques peut soutenir le développement de stratégies personnalisées, informées par le microbiote, y compris une gestion optimisée des antimicrobiens et de futures interventions ciblant le microbiote, améliorant finalement la survie et réduisant les complications liées au traitement dans les populations pédiatriques et adultes.