Multi-omisk karakterisering av pediatriska och vuxna patienter som genomgår hematopoietisk stamcellstransplantation och avancerade cellterapier

Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (HCT) och avancerade cellulära terapier, inklusive chimärt antigenreceptor T-cells (CAR-T) terapi, är potentiellt botande behandlingar för ett brett spektrum av maligna och icke-maligna hematologiska sjukdomar hos både pediatriska och vuxna patienter. Indikationerna inkluderar akuta och kroniska leukemier, lymfom, myelodysplastiska syndrom, benmärgssviktssyndrom, primära immunbristsjukdomar och utvalda ärftliga störningar. Trots stora framsteg i konditioneringsregimer, donorsval, graftkonstruktion och stödjande vård förblir dessa interventioner förknippade med betydande morbiditet och mortalitet. Akut och kronisk graft-versus-host-sjukdom (GvHD), allvarliga infektiösa komplikationer, fördröjd immunrekonstitution, återfall, organtoxiciteter och behandlingsrelaterade biverkningar fortsätter att utgöra stora kliniska utmaningar. Inom CAR-T-sammanhang kompliceras patienthanteringen ytterligare av ytterligare toxiciteter såsom cytokinfrisättningssyndrom (CRS), immunefektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS), förlängda cytopenier och infektioner. Ökande evidens indikerar att tarmmikrobiotan spelar en central roll i att modulera immunhemostas och systemiska inflammatoriska svar i transplantationssammanhanget. Den intestinala mikrobiotan utgör ett komplext och dynamiskt ekosystem som interagerar med värden genom metaboliska, immunologiska och epiteliala vägar. En diversifierad och balanserad mikrobiell gemenskap stöder tarmbarriärens integritet, producerar immunmodulerande metaboliter såsom kortkedjiga fettsyror och bidrar till regleringen av medfödda och adaptiva immunresponser. Omvänt har störning av mikrobiell diversitet och överväxt av opportunistiska eller patogena taxa, ett tillstånd som vanligtvis kallas dysbios, associerats med epitelskada, systemisk inflammation och immunregleringstörning. Observationsstudier hos vuxna allogena HCT-mottagare har visat att reducerad mikrobiotadiversitet och dominans av specifika bakteriella taxa korrelerar med ökad risk för akut GvHD, blodbaninfektioner, transplantationsrelaterad mortalitet och sämre totalöverlevnad. Vissa kommensala bakterier verkar utöva skyddande effekter, potentiellt genom främjande av regulatoriska T-celldifferentiering och upprätthållande av mukös barriärfunktion. Men de flesta tillgängliga data härrör från vuxna kohorter, och pediatrisk-specifik evidens förblir begränsad. Barn skiljer sig väsentligt från vuxna med avseende på mikrobiotautveckling, immunmognad, miljöexponeringar, näringsfaktorer och tidigare behandlingar. Den intestinala mikrobiomen utvecklas dynamiskt genom barndomen och tonåren, vilket tyder på att mikrobiota-värdinteraktioner hos pediatriska transplantationsmottagare kan följa distinkta mönster. Extrapolering från vuxendata kan därför vara otillräcklig. Framväxande forskning tyder också på att tarmmikrobiotan kan påverka effektiviteten och toxiciteten av CAR-T-terapi. Baseline mikrobiotasammansättning och antibiotikaexponering före lymfodepletion har associerats med differentiell CAR-T-expansion, svarsfrekvenser och incidens av inflammatoriska toxiciteter. Men mekanistiska insikter förblir ofullständiga, och samspelet mellan mikrobiell ekologi, värdens immunaktivering och behandlingsresultat kräver omfattande undersökning i både vuxna och pediatriska populationer. Antibiotikaexponering utgör en av de mest betydande drivkrafterna för mikrobiotastörning under den peri-transplantation perioden. Bredspektrumantibiotika administreras ofta för profylax eller behandling av misstänkta eller dokumenterade infektioner, särskilt under neutropeni. Medan de är avgörande för infektionskontroll kan dessa medel markant minska mikrobiell diversitet, eliminera fördelaktiga kommensala organismer och främja expansionen av resistenta patogener. Förekomsten av multiresistenta organismer utgör ett ytterligare hot mot immunsupprimerade patienter. Flera studier har antytt att vissa antibiotikaklasser och kumulativ exponering är associerade med ökad risk för GvHD och mortalitet, vilket belyser vikten av antibiotikastyrning. Men den biologiska påverkan av antimikrobiella förskrivningsmönster på mikrobiotasammansättning, antimikrobiella resistensgener och transplantationsresultat förblir otillräckligt karakteriserad, särskilt i pediatriska miljöer. Denna studie är utformad som en prospektiv, observationsbaserad, longitudinell undersökning som integrerar multi-omiska analyser hos pediatriska och vuxna patienter som genomgår allogen HCT eller avancerade cellulära terapier, inklusive CAR-T. Studien förändrar inte standardterapeutiska tillvägagångssätt; alla behandlingar, konditioneringsregimer, graftkällor, CAR-T-produkter och stödjande vårdstrategier administreras enligt institutionella standarder och kliniska riktlinjer. Syftet är att omfattande karakterisera värd-mikrobiotainteraktioner och identifiera biologiska signaturer associerade med kliniskt relevanta utfall. Deltagare rekryteras före konditionering eller lymfodepletion och följs longitudinellt genom tidiga och sena postbehandlingsfaser. Kliniska data samlas systematiskt in, inklusive demografiska egenskaper, underliggande diagnos, tidigare terapier, konditioneringsintensitet, donortyp, antimikrobiell exponering, infektionsepisoder, GvHD-förekomst och svårighetsgrad, återfall, immunrekonstitutionsparametrar, CAR-T-relaterade toxiciteter och överlevnadsresultat. Biologiska prover erhålls vid förutbestämda tidpunkter, inklusive baseline och flera postbehandlingsintervall, samt vid insjuknande av kliniskt signifikanta händelser när det är möjligt. Avföringsprover samlas in för att bedöma tarmmikrobiotasammansättning, diversitet och funktionell potential med sekvenseringsbaserade tillvägagångssätt såsom 16S rRNA-gensekvensering och shotgun metagenomik. Dessa analyser möjliggör karakterisering av taxonomiska profiler, mikrobiellt gensinnehåll och antimikrobiella resistensdeterminanter. Perifera blodprover erhålls för att utvärdera immuncellsunderuppsättningar, cytokinprofiler, transkriptomiska signaturer och cirkulerande metaboliter. Metabolomiska analyser utforskar både värd- och mikrobiotaderiverade metaboliter som kan påverka immunreglering och epitelintegritet. Det primära syftet med studien är att identifiera mikrobiota- och värdderiverade biomarkörer associerade med nyckelutfall efter HCT och CAR-T-terapi, inklusive GvHD, allvarliga infektioner, kolonisering eller infektion med multiresistenta organismer, återfall, icke-återfallsmortalitet, totalöverlevnad och behandlingsrelaterade toxiciteter såsom CRS och ICANS. Sekundära mål inkluderar karakterisering av longitudinella mikrobiotadynamiker, utvärdering av påverkan av antibiotikaexponering på mikrobiell diversitet och resistomprofiler, jämförelse av pediatriska och vuxna mikrobiotatrajektorier och utforskning av associationer mellan mikrobiotadrag och immunrekonstitution eller terapeutiskt svar. Avancerade bioinformatiska och statistiska metoder används för att integrera mikrobiom, transkriptomiska, metabolomiska och immunofenotypiska data med detaljerade kliniska variabler. Multivariata modellerings- och maskininlärningstillvägagångssätt kan tillämpas för att identifiera prediktiva signaturer och utveckla riskstratifieringsmodeller. Åldersstratifierade analyser möjliggör identifiering av pediatrisk-specifika och vuxen-specifika mönster av värd-mikrobiotainteraktion. Studien genomförs i enlighet med etiska principer och tillämpliga regelverk. Skriftligt informerat samtycke erhålls från vuxna deltagare och från föräldrar eller lagliga förmyndare till pediatriska deltagare, med samtycke från minderåriga när det är lämpligt. Biologisk provtagning koordineras med rutinmässiga kliniska procedurer när det är möjligt för att minimera ytterligare belastning. Alla data anonymiseras för att säkerställa konfidentialitet.

Genom att integrera omfattande molekylär profilering med longitudinell klinisk uppföljning syftar denna studie till att generera en djupgående förståelse av de biologiska bestämningsfaktorerna för utfall hos transplantations- och cellterapimottagare. Identifieringen av robusta biomarkörer och mekanistiska vägar kan stödja utvecklingen av personaliserade, mikrobiotainformerade strategier, inklusive optimerad antimikrobiell styrning och framtida mikrobiotainriktade interventioner, vilket i slutändan förbättrar överlevnad och minskar behandlingsrelaterade komplikationer i både pediatriska och vuxna populationer.