Multi-omisk karakterisering av pediatriske og voksne pasienter som gjennomgår hematopoietisk stamcelletransplantasjon og avanserte celleterapier

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HCT) og avanserte cellulære terapier, inkludert chimært antigenreseptor T-celleterapi (CAR-T), er potensielt kurative behandlinger for et bredt spekter av maligne og ikke-maligne hematologiske sykdommer hos både pediatriske og voksne pasienter. Indikasjoner inkluderer akutte og kroniske leukemier, lymfomer, myelodysplastiske syndromer, benmargsviktssyndromer, primære immunsviktssyndromer og utvalgte arvelige lidelser. Til tross for store fremskritt innen kondisjoneringsregimer, donorutvalg, graft-engineering og støttende behandling, forbli disse inngrepene forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet. Akutt og kronisk graft-versus-host-sykdom (GvHD), alvorlige infeksjonskomplikasjoner, forsinket immunrekonstitusjon, tilbakefall, organtoksisteter og behandlingsrelaterte bivirkninger utgjør fortsatt store kliniske utfordringer. I CAR-T-settingen kompliserer ytterligere toksisiteter som cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), immun effektorcelle-assosiert nevrotoksistetssyndrom (ICANS), langvarige cytopenier og infeksjoner pasienthåndteringen ytterligere. Økende bevis tyder på at tarmmikrobiotaen spiller en sentral rolle i modulering av immun homeostase og systemiske inflammatoriske responser i transplantasjonssettingen. Den intestinale mikrobiotaen utgjør et komplekst og dynamisk økosystem som samhandler med verten gjennom metabolske, immunologiske og epiteliale baner. Et mangfoldig og balansert mikrobielt samfunn støtter tarmbarriereintegritet, produserer immunmodulerende metabolitter som kortkjedede fettsyrer og bidrar til regulering av medfødte og adaptive immunresponser. Omvendt har forstyrrelse av mikrobielt mangfold og overvekst av opportunistiske eller patogene taxa, en tilstand ofte omtalt som dysbios, blitt assosiert med epitelskade, systemisk inflammasjon og immun dysregulering. Observasjonsstudier hos voksne allogene HCT-mottakere har vist at redusert mikrobiotamangfold og dominans av spesifikke bakterielle taxa korrelerer med økt risiko for akutt GvHD, blodstrøminfeksjoner, transplantasjonsrelatert mortalitet og dårligere totaloverlevelse. Visse kommensale bakterier synes å utøve beskyttende effekter, potensielt gjennom fremming av regulatorisk T-celledifferensiering og opprettholdelse av mukosal barrierefunksjon. Imidlertid stammer de fleste tilgjengelige data fra voksne kohorter, og pediatrisk-spesifikk evidens forblir begrenset. Barn skiller seg betydelig fra voksne med hensyn til mikrobiota-utvikling, immunmodning, miljøeksponeringer, ernæringsfaktorer og tidligere behandlinger. Den intestinale mikrobiomen utvikler seg dynamisk gjennom barndom og ungdomstid, noe som antyder at mikrobiota-vert-interaksjoner hos pediatriske transplantasjonsmottakere kan følge distinkte mønstre. Ekstrapolering fra voksne data kan derfor være utilstrekkelig. Fremvoksende forskning tyder også på at tarmmikrobiotaen kan påvirke effektiviteten og toksisiteten av CAR-T-terapi. Baseline mikrobiotasammensetning og antibiotikaeksponering før lymfodepletering har blitt assosiert med differensiell CAR-T-ekspansjon, responsrater og forekomst av inflammatoriske toksisiteter. Likevel er mekanistiske innsikter ufullstendige, og samspillet mellom mikrobielt økologi, vertens immunaktivering og behandlingsutfall krever omfattende undersøkelse i både voksne og pediatriske populasjoner. Antibiotikaeksponering representerer en av de mest betydningsfulle driverne for mikrobiotaforstyrrelse i peri-transplantasjonsperioden. Bredspektrede antibiotika administreres ofte for profylakse eller behandling av mistenkte eller dokumenterte infeksjoner, spesielt under neutropeni. Selv om de er essensielle for infeksjonskontroll, kan disse midlene markant redusere mikrobielt mangfold, eliminere gunstige kommensale organismer og fremme ekspansjon av resistente patogener. Fremveksten av multiresistente organismer utgjør en ytterligere trussel mot immunkompromitterte pasienter. Flere studier har antydet at visse antibiotikaklasser og kumulativ eksponering er assosiert med økt risiko for GvHD og mortalitet, noe som understreker viktigheten av antibiotikastyring. Imidlertid er den biologiske påvirkningen av antimikrobielle forskrivningsmønstre på mikrobiotasammensetning, antimikrobiell resistensgener og transplantasjonsutfall fortsatt utilstrekkelig karakterisert, spesielt i pediatriske settinger. Denne studien er designet som en prospektiv, observasjonsbasert, longitudinell undersøkelse som integrerer multi-omiske analyser hos pediatriske og voksne pasienter som gjennomgår allogen HCT eller avanserte cellulære terapier, inkludert CAR-T. Studien endrer ikke standard terapeutiske tilnærminger; alle behandlinger, kondisjoneringsregimer, graftkilder, CAR-T-produkter og støttende behandlingsstrategier administreres i henhold til institusjonelle standarder og kliniske retningslinjer. Målet er å omfattende karakterisere vert-mikrobiota-interaksjoner og identifisere biologiske signaturer assosiert med klinisk relevante utfall. Deltakere inkluderes før kondisjonering eller lymfodepletering og følges longitudinelt gjennom tidlige og sene post-behandlingsfaser. Kliniske data samles systematisk, inkludert demografiske egenskaper, underliggende diagnose, tidligere terapier, kondisjoneringsintensitet, donortype, antimikrobiell eksponering, infeksjonsepisoder, GvHD-forekomst og -alvorlighetsgrad, tilbakefall, immunrekonstitusjonsparametre, CAR-T-relaterte toksisiteter og overlevelsessutfall. Biologiske prøver tas på forhåndsdefinerte tidspunkter, inkludert baseline og flere post-behandlingsintervaller, samt ved starten av klinisk signifikante hendelser når mulig. Avføringsprøver samles for å vurdere tarmmikrobiotasammensetning, mangfold og funksjonell potensial ved bruk av sekvenseringsbaserte tilnærminger som 16S rRNA-gensekvensering og shotgun-metagenomikk. Disse analysene muliggjør karakterisering av taksonomiske profiler, mikrobielle geninnhold og antimikrobiell resistensdeterminanter. Perifere blodprøver tas for å evaluere immuncelleundergrupper, cytokinprofiler, transkriptomiske signaturer og sirkulerende metabolitter. Metabolomiske analyser utforsker både verts- og mikrobiota-deriverte metabolitter som kan påvirke immunregulering og epitelintegritet. Studiens primære mål er å identifisere mikrobiota- og vertsderiverte biomarkører assosiert med sentrale utfall etter HCT og CAR-T-terapi, inkludert GvHD, alvorlige infeksjoner, kolonisering eller infeksjon med multiresistente organismer, tilbakefall, ikke-tilbakefallsmortalitet, totaloverlevelse og behandlingsrelaterte toksisiteter som CRS og ICANS. Sekundære mål inkluderer karakterisering av longitudinelle mikrobiotadynamikker, evaluering av antibiotikaeksponeringens påvirkning på mikrobielt mangfold og resistomprofiler, sammenligning av pediatriske og voksne mikrobiotatrajektorier og utforsking av assosiasjoner mellom mikrobiotatrek og immunrekonstitusjon eller terapeutisk respons. Avanserte bioinformatiske og statistiske metoder benyttes for å integrere mikrobiom-, transkriptomiske, metabolomiske og immunfenotypiske data med detaljerte kliniske variabler. Multivariat modellering og maskinlæringstilnærminger kan anvendes for å identifisere prediktive signaturer og utvikle risikostratifiseringsmodeller. Aldersstratifiserte analyser muliggjør identifikasjon av pediatrisk-spesifikke og voksne-spesifikke mønstre av vert-mikrobiota-interaksjon. Studien utføres i samsvar med etiske prinsipper og gjeldende regulatoriske krav. Skriftlig informert samtykke innhentes fra voksne deltakere og fra foreldre eller foresatte til pediatriske deltakere, med samtykke fra mindreårige når hensiktsmessig. Biologisk prøvetaking koordineres med rutinemessige kliniske prosedyrer når mulig for å minimere ekstra belastning. Alle data anonymiseres for å sikre konfidensialitet.

Ved å integrere omfattende molekylær profilering med longitudinell klinisk oppfølging, har denne studien som mål å generere en dyptgående forståelse av de biologiske determinantene for utfall hos transplantasjons- og celleterapimottakere. Identifikasjon av robuste biomarkører og mekanistiske baner kan støtte utviklingen av personaliserte, mikrobiota-informerte strategier, inkludert optimalisert antimikrobiell styring og fremtidige mikrobiota-målrettede intervensjoner, og til slutt forbedre overlevelse og redusere behandlingsrelaterte komplikasjoner i både pediatriske og voksne populasjoner.