Caracterización Multiómica de Pacientes Pediátricos y Adultos Sometidos a Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas y Terapias Celulares Avanzadas

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) y las terapias celulares avanzadas, incluida la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), son tratamientos potencialmente curativos para un amplio espectro de enfermedades hematológicas malignas y no malignas tanto en pacientes pediátricos como adultos. Las indicaciones incluyen leucemias agudas y crónicas, linfomas, síndromes mielodisplásicos, síndromes de insuficiencia medular, inmunodeficiencias primarias y trastornos hereditarios seleccionados. A pesar de los grandes avances en los regímenes de acondicionamiento, la selección de donantes, la ingeniería de injertos y los cuidados de soporte, estas intervenciones siguen asociadas con una morbilidad y mortalidad significativas. La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica, las complicaciones infecciosas graves, la reconstitución inmunitaria tardía, la recaída, las toxicidades orgánicas y los eventos adversos relacionados con el tratamiento continúan representando grandes desafíos clínicos. En el contexto de CAR-T, toxicidades adicionales como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), las citopenias prolongadas y las infecciones complican aún más el manejo del paciente. La evidencia creciente indica que la microbiota intestinal juega un papel central en la modulación de la homeostasis inmunitaria y las respuestas inflamatorias sistémicas en el entorno del trasplante. La microbiota intestinal constituye un ecosistema complejo y dinámico que interactúa con el huésped a través de vías metabólicas, inmunológicas y epiteliales. Una comunidad microbiana diversa y equilibrada apoya la integridad de la barrera intestinal, produce metabolitos inmunomoduladores como los ácidos grasos de cadena corta y contribuye a la regulación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Por el contrario, la alteración de la diversidad microbiana y el sobrecrecimiento de taxones oportunistas o patógenos, una condición comúnmente conocida como disbiosis, se ha asociado con lesión epitelial, inflamación sistémica y desregulación inmunitaria. Estudios observacionales en receptores adultos de TCMH alogénico han demostrado que la reducción de la diversidad microbiana y la dominancia por taxones bacterianos específicos se correlacionan con un mayor riesgo de EICH aguda, infecciones del torrente sanguíneo, mortalidad relacionada con el trasplante y una supervivencia general inferior. Ciertas bacterias comensales parecen ejercer efectos protectores, potencialmente a través de la promoción de la diferenciación de células T reguladoras y el mantenimiento de la función de la barrera mucosa. Sin embargo, la mayoría de los datos disponibles provienen de cohortes de adultos, y la evidencia específica pediátrica sigue siendo limitada. Los niños difieren sustancialmente de los adultos con respecto al desarrollo de la microbiota, la maduración inmunitaria, las exposiciones ambientales, los factores nutricionales y los tratamientos previos. El microbioma intestinal evoluciona dinámicamente a lo largo de la infancia y la adolescencia, lo que sugiere que las interacciones microbiota-huésped en receptores pediátricos de trasplante pueden seguir patrones distintos. Por lo tanto, la extrapolación de datos de adultos puede ser inadecuada. La investigación emergente también sugiere que la microbiota intestinal puede influir en la eficacia y toxicidad de la terapia CAR-T. La composición basal de la microbiota y la exposición a antibióticos antes de la linfodepleción se han asociado con una expansión diferencial de CAR-T, tasas de respuesta e incidencia de toxicidades inflamatorias. No obstante, los conocimientos mecanísticos siguen incompletos, y la interacción entre la ecología microbiana, la activación inmunitaria del huésped y los resultados del tratamiento requiere una investigación integral tanto en poblaciones adultas como pediátricas. La exposición a antibióticos representa uno de los impulsores más significativos de la alteración de la microbiota durante el período peri-trasplante. Los antibióticos de amplio espectro se administran con frecuencia para profilaxis o tratamiento de infecciones sospechadas o documentadas, particularmente durante la neutropenia. Aunque son esenciales para el control de infecciones, estos agentes pueden reducir marcadamente la diversidad microbiana, eliminar organismos comensales beneficiosos y promover la expansión de patógenos resistentes. La aparición de organismos multirresistentes representa una amenaza adicional para los pacientes inmunocomprometidos. Varios estudios han sugerido que ciertas clases de antibióticos y la exposición acumulativa se asocian con un mayor riesgo de EICH y mortalidad, destacando la importancia de la gestión adecuada de antibióticos. Sin embargo, el impacto biológico de los patrones de prescripción antimicrobiana en la composición de la microbiota, los genes de resistencia antimicrobiana y los resultados del trasplante sigue caracterizado de manera insuficiente, especialmente en entornos pediátricos. Este estudio está diseñado como una investigación prospectiva, observacional y longitudinal que integra análisis multi-ómicos en pacientes pediátricos y adultos sometidos a TCMH alogénico o terapias celulares avanzadas, incluida CAR-T. El estudio no altera los enfoques terapéuticos estándar; todos los tratamientos, regímenes de acondicionamiento, fuentes de injerto, productos CAR-T y estrategias de cuidados de soporte se administran de acuerdo con los estándares institucionales y las guías clínicas. El objetivo es caracterizar integralmente las interacciones huésped-microbiota e identificar firmas biológicas asociadas con resultados clínicamente relevantes. Los participantes se incluyen antes del acondicionamiento o la linfodepleción y se siguen longitudinalmente a través de las fases temprana y tardía posteriores al tratamiento. Los datos clínicos se recopilan sistemáticamente, incluidas las características demográficas, el diagnóstico subyacente, las terapias previas, la intensidad del acondicionamiento, el tipo de donante, la exposición antimicrobiana, los episodios de infección, la ocurrencia y gravedad de EICH, la recaída, los parámetros de reconstitución inmunitaria, las toxicidades relacionadas con CAR-T y los resultados de supervivencia. Las muestras biológicas se obtienen en momentos predefinidos, incluidos el basal y múltiples intervalos posteriores al tratamiento, así como al inicio de eventos clínicamente significativos cuando sea factible. Se recogen muestras de heces para evaluar la composición, diversidad y potencial funcional de la microbiota intestinal utilizando enfoques basados en secuenciación como la secuenciación del gen ARNr 16S y la metagenómica de escopeta. Estos análisis permiten la caracterización de perfiles taxonómicos, contenido genético microbiano y determinantes de resistencia antimicrobiana. Se obtienen muestras de sangre periférica para evaluar subconjuntos de células inmunitarias, perfiles de citoquinas, firmas transcriptómicas y metabolitos circulantes. Los análisis metabolómicos exploran tanto metabolitos derivados del huésped como de la microbiota que pueden influir en la regulación inmunitaria y la integridad epitelial. El objetivo principal del estudio es identificar biomarcadores derivados de la microbiota y del huésped asociados con resultados clave después de la terapia TCMH y CAR-T, incluyendo EICH, infecciones graves, colonización o infección con organismos multirresistentes, recaída, mortalidad no por recaída, supervivencia general y toxicidades relacionadas con el tratamiento como SLC e ICANS. Los objetivos secundarios incluyen la caracterización de la dinámica longitudinal de la microbiota, la evaluación del impacto de la exposición a antibióticos en la diversidad microbiana y los perfiles de resistoma, la comparación de las trayectorias de la microbiota pediátrica y adulta, y la exploración de asociaciones entre características de la microbiota y la reconstitución inmunitaria o la respuesta terapéutica. Se emplean métodos bioinformáticos y estadísticos avanzados para integrar datos del microbioma, transcriptómicos, metabolómicos e immunofenotípicos con variables clínicas detalladas. Se pueden aplicar modelos multivariados y enfoques de aprendizaje automático para identificar firmas predictivas y desarrollar modelos de estratificación de riesgo. Los análisis estratificados por edad permiten identificar patrones de interacción huésped-microbiota específicos de pediatría y de adultos. El estudio se realiza de acuerdo con principios éticos y requisitos regulatorios aplicables. Se obtiene consentimiento informado por escrito de los participantes adultos y de los padres o tutores legales de los participantes pediátricos, con asentimiento de los menores cuando sea apropiado. El muestreo biológico se coordina con los procedimientos clínicos de rutina siempre que sea posible para minimizar la carga adicional. Todos los datos se anonimizan para garantizar la confidencialidad.

Al integrar la caracterización molecular integral con el seguimiento clínico longitudinal, este estudio tiene como objetivo generar una comprensión profunda de los determinantes biológicos de los resultados en receptores de trasplante y terapia celular. La identificación de biomarcadores robustos y vías mecanísticas puede apoyar el desarrollo de estrategias personalizadas e informadas por la microbiota, incluida una gestión optimizada de antimicrobianos y futuras intervenciones dirigidas a la microbiota, mejorando en última instancia la supervivencia y reduciendo las complicaciones relacionadas con el tratamiento tanto en poblaciones pediátricas como adultas.