Multi-omische karakterisering van pediatrische en volwassen patiënten die hematopoëtische stamceltransplantatie en geavanceerde celtherapieën ondergaan

Allogeneïsche hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) en geavanceerde cellulaire therapieën, waaronder chimeer antigeenreceptor T-celtherapie (CAR-T-therapie), zijn mogelijk curatieve behandelingen voor een breed spectrum van maligne en niet-maligne hematologische ziekten bij zowel pediatrische als volwassen patiënten. Indicaties omvatten acute en chronische leukemieën, lymfomen, myelodysplastische syndromen, beenmergfalen syndromen, primaire immunodeficiënties en geselecteerde erfelijke aandoeningen. Ondanks grote vooruitgang in conditionering regimes, donorselectie, transplantaatengineering en ondersteunende zorg, blijven deze interventies geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Acute en chronische graft-versus-hostziekte (GvHD), ernstige infectieuze complicaties, vertraagde immunereconstitutie, recidief, orgaantoxiciteiten en behandeling-gerelateerde bijwerkingen blijven belangrijke klinische uitdagingen vormen. In de CAR-T-setting compliceren extra toxiciteiten zoals cytokinerelease-syndroom (CRS), immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), langdurige cytopenieën en infecties het patiëntenmanagement verder. Toenemend bewijs geeft aan dat de darmmicrobiota een centrale rol speelt bij het moduleren van immunhomeostase en systemische inflammatoire responsen in de transplantatiesetting. De intestinale microbiota vormt een complex en dynamisch ecosysteem dat interageert met de gastheer via metabole, immunologische en epitheliale routes. Een diverse en gebalanceerde microbiële gemeenschap ondersteunt de integriteit van de intestinale barrière, produceert immunomodulerende metabolieten zoals korteketenvetzuren, en draagt bij aan de regulatie van aangeboren en adaptieve immuunresponsen. Omgekeerd is verstoring van microbiële diversiteit en overgroei van opportunistische of pathogene taxa, een aandoening vaak aangeduid als dysbiose, geassocieerd met epitheliale schade, systemische ontsteking en immuundysregulatie. Observationele studies bij volwassen allogene HCT-ontvangers hebben aangetoond dat verminderde microbiotadiversiteit en dominantie door specifieke bacteriële taxa correleren met verhoogd risico op acute GvHD, bloedbaaninfecties, transplantatie-gerelateerde mortaliteit en inferieure algehele overleving. Bepaalde commensale bacteriën lijken beschermende effecten uit te oefenen, mogelijk door bevordering van regulatoire T-celdifferentiatie en handhaving van mucosale barrièrefunctie. Echter, de meeste beschikbare data zijn afkomstig van volwassen cohorten, en pediatrisch-specifiek bewijs blijft beperkt. Kinderen verschillen aanzienlijk van volwassenen wat betreft microbiotadevelopment, immuunrijping, omgevingsblootstellingen, nutritionele factoren en eerdere behandelingen. Het intestinale microbioom evolueert dynamisch gedurende de kindertijd en adolescentie, wat suggereert dat microbiota-gastheer interacties in pediatrische transplantatie-ontvangers mogelijk verschillende patronen volgen. Extrapolatie van volwassen data kan daarom inadequaat zijn. Opkomend onderzoek suggereert ook dat de darmmicrobiota de werkzaamheid en toxiciteit van CAR-T-therapie kan beïnvloeden. Baseline microbiota-samenstelling en antibioticablootstelling voorafgaand aan lymfodepletie zijn geassocieerd met differentiële CAR-T-expansie, responspercentages en incidentie van inflammatoire toxiciteiten. Niettemin blijven mechanistische inzichten onvolledig, en de wisselwerking tussen microbiële ecologie, gastheer immuunactivering en behandelingsuitkomsten vereist uitgebreid onderzoek in zowel volwassen als pediatrische populaties. Antibioticablootstelling vertegenwoordigt een van de belangrijkste drijvers van microbiota-verstoring tijdens de peri-transplantatieperiode. Breedspectrumantibiotica worden frequent toegediend voor profylaxe of behandeling van vermoedelijke of gedocumenteerde infecties, met name tijdens neutropenie. Hoewel essentieel voor infectiebestrijding, kunnen deze middelen microbiële diversiteit aanzienlijk verminderen, gunstige commensale organismen elimineren en de expansie van resistente pathogenen bevorderen. De opkomst van multiresistente organismen vormt een extra bedreiging voor immuungecompromitteerde patiënten. Verschillende studies hebben gesuggereerd dat bepaalde antibioticaklassen en cumulatieve blootstelling geassocieerd zijn met verhoogd risico op GvHD en mortaliteit, wat het belang van antibiotic stewardship benadrukt. Echter, de biologische impact van antimicrobiële voorschrijfpatronen op microbiota-samenstelling, antimicrobiële resistentiegenen en transplantatie-uitkomsten blijft onvoldoende gekarakteriseerd, vooral in pediatrische settings. Deze studie is ontworpen als een prospectief, observationeel, longitudinaal onderzoek dat multi-omics analyses integreert bij pediatrische en volwassen patiënten die allogene HCT of geavanceerde cellulaire therapieën ondergaan, inclusief CAR-T. De studie verandert geen standaard therapeutische benaderingen; alle behandelingen, conditionering regimes, transplantaatbronnen, CAR-T-producten en ondersteunende zorgstrategieën worden toegediend volgens institutionele normen en klinische richtlijnen. Het doel is om gastheer-microbiota interacties uitgebreid te karakteriseren en biologische handtekeningen geassocieerd met klinisch relevante uitkomsten te identificeren. Deelnemers worden ingeschreven vóór conditionering of lymfodepletie en longitudinaal gevolgd door vroege en late post-behandelingsfasen. Klinische data worden systematisch verzameld, inclusief demografische kenmerken, onderliggende diagnose, eerdere therapieën, conditioneringsintensiteit, donortype, antimicrobiële blootstelling, infectie-episodes, GvHD-optreden en ernst, recidief, immunereconstitutieparameters, CAR-T-gerelateerde toxiciteiten en overlevingsuitkomsten. Biologische monsters worden verkregen op vooraf bepaalde tijdstippen, inclusief baseline en meerdere post-behandelingsintervallen, evenals bij het begin van klinisch significante gebeurtenissen wanneer haalbaar. Ontlastingsmonsters worden verzameld om darmmicrobiota-samenstelling, diversiteit en functioneel potentieel te beoordelen met behulp van sequencing-gebaseerde benaderingen zoals 16S rRNA-gen-sequencing en shotgun metagenomics. Deze analyses maken karakterisering van taxonomische profielen, microbiële geninhoud en antimicrobiële resistentiedeterminanten mogelijk. Perifeer bloedmonsters worden verkregen om immuuncelsubgroepen, cytokineprofielen, transcriptomische handtekeningen en circulerende metabolieten te evalueren. Metabolomische analyses onderzoeken zowel gastheer- als microbiota-afgeleide metabolieten die immuunregulatie en epitheliale integriteit kunnen beïnvloeden. Het primaire doel van de studie is om microbiota- en gastheer-afgeleide biomarkers geassocieerd met sleuteluitkomsten na HCT en CAR-T-therapie te identificeren, inclusief GvHD, ernstige infecties, kolonisatie of infectie met multiresistente organismen, recidief, niet-recidief mortaliteit, algehele overleving en behandeling-gerelateerde toxiciteiten zoals CRS en ICANS. Secundaire doelstellingen omvatten karakterisering van longitudinale microbiotadynamiek, evaluatie van de impact van antibioticablootstelling op microbiële diversiteit en resistoomprofielen, vergelijking van pediatrische en volwassen microbiotatrajecten, en exploratie van associaties tussen microbiota-kenmerken en immunereconstitutie of therapeutische respons. Geavanceerde bioinformatica en statistische methoden worden gebruikt om microbioma, transcriptomische, metabolomische en immunofenotypische data te integreren met gedetailleerde klinische variabelen. Multivariate modellering en machine learning benaderingen kunnen worden toegepast om voorspellende handtekeningen te identificeren en risicostratificatiemodellen te ontwikkelen. Leeftijdsgestratificeerde analyses maken identificatie van pediatrisch-specifieke en volwassen-specifieke patronen van gastheer-microbiota interactie mogelijk. De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met ethische principes en toepasselijke regelgevende vereisten. Schriftelijk geïnformeerde toestemming wordt verkregen van volwassen deelnemers en van ouders of wettelijke voogden van pediatrische deelnemers, met instemming van minderjarigen waar passend. Biologische bemonstering wordt gecoördineerd met routinematige klinische procedures waar mogelijk om extra belasting te minimaliseren. Alle data worden geanonimiseerd om vertrouwelijkheid te waarborgen.

Door uitgebreide moleculaire profilering te integreren met longitudinale klinische follow-up, beoogt deze studie een diepgaand begrip te genereren van de biologische determinanten van uitkomsten bij transplantatie- en cellulaire therapie-ontvangers. De identificatie van robuuste biomarkers en mechanistische pathways kan de ontwikkeling ondersteunen van gepersonaliseerde, microbiota-geïnformeerde strategieën, inclusief geoptimaliseerde antimicrobiële stewardship en toekomstige microbiota-gerichte interventies, wat uiteindelijk de overleving verbetert en behandeling-gerelateerde complicaties vermindert in zowel pediatrische als volwassen populaties.