進行性心不全患者における身体トレーニングの効果

一般目的 ブラジル・サンパウロ州の三次心血管専門病院に入院中で、静脈内陽性変力作用薬による支持を受けながら心臓移植待機リストに登録されている患者において、リハビリテーションプロトコルが機能状態と運動耐容能を改善するかどうかを評価すること。

陽性変力作用薬による支持下にある進行性心不全。

特定目的 静脈内陽性変力作用薬による支持を受けている入院中の進行性心不全患者の疫学的プロファイルを概説すること。

陽性変力作用薬による支持下にある進行性心不全患者における呼吸筋トレーニングの有効性を評価すること。

リハビリテーションプログラムが、超音波測定による大腿四頭筋筋厚および血流依存性血管拡張反応評価による内皮機能に影響を与えるかどうかを分析すること。

陽性変力作用薬による支持を受けている入院中の心不全患者において、リハビリテーションが生活の質と幸福感に影響を与えるかどうかを評価すること。

方法 研究の種類 これは非無作為化臨床試験である。

研究場所 研究は、ブラジル・サンパウロ州サンパウロ市ヴィラ・マリアナ地区ドウトール・ダンテ・パッザネーゼ通り500番地に所在するダンテ・パッザネーゼ心臓病研究所の入院病棟で実施される。

研究参加者 参加者は、心不全と診断され、心臓移植待機リストに登録され、静脈内陽性変力作用薬による支持を受け、ダンテ・パッザネーゼ心臓病研究所の入院病棟に入院している患者となる。 すべての参加者は、研究の目的と実施される手順について説明を受ける。 参加に同意する者は、インフォームド・コンセント文書（別紙I）に署名する。 本プロジェクトは、機関の研究倫理委員会に提出され承認を得る。

選択基準 18歳以上の患者、性別不問 参加に同意しインフォームド・コンセント文書に署名する患者 原因を問わず心不全と診断されている患者 当機関に入院中に心臓移植待機リストに登録されている患者 投与量を問わず静脈内陽性変力作用薬による支持を受けている患者 理学療法の医師指示がある患者

除外基準 18歳未満の患者 研究への参加に同意しない患者 血行動態不安定を引き起こす心房性または心室性不整脈のある患者 身体活動の実施を妨げる身体的および／または認知的制限のある患者 運動実施に非侵襲的換気補助を必要とする患者

サンプルサイズ 本研究の主要目的は、単群デザインを用いて、介入前後の6分間歩行試験（6MWT）の結果を比較することである。 帰無仮説は、介入前後で差がないことを想定する。 対立仮説は、20メートル、25メートル、または30メートルの差を検出するために、潜在的なサンプルサイズを計算する。

分析では、介入前後の測定値間の依存性（相関係数0.5で表される）を考慮する。 標準偏差は、Forestieri（2016）の研究に基づき、42.4の値とする。 第I種の過誤率を5%と仮定し、期待される差と統計的検出力に従ってサンプルサイズを推定する。22名の患者

データ収集 本研究のデータは、疫学的データ、6分間歩行試験（6MWT）や起立着席試験（TSL1）などの機能テスト、マノバキュオメトリー、ダイナモメトリー、生体インピーダンス、DEMMI（デ・モートン・モビリティ・インデックス）を含む評価を含む評価用紙を通じて得られる。 大腿四頭筋筋厚の測定は超音波を用いて行われる。 内皮機能は、前腕虚血後の上腕動脈拡張を測定することで評価され、これも超音波を用いて評価される。

追加の評価ツールとして、生活の質を評価するミネソタ心不全生活質問票、身体活動中の満足度を測定するフィーリングスケール、自覚的運動強度を評価する修正ボルグスケールが含まれる。 追加評価として、酸化ストレスを評価するための血液サンプルが採取される。

データ収集器具

評価用紙 以下の変数が収集される：

氏名 病院登録番号 年齢（歳） 性別（女性、男性、その他） 人種／民族（黒人、褐色人種、白人、先住民、アジア人） 宗教 教育レベル 併存疾患（本態性高血圧 - SAH、脂質異常症 - DLP、糖尿病 - DM、慢性腎臓病 - CKD、脳卒中 - 後遺症の有無） 心不全の原因 生活習慣とその頻度（喫煙、アルコール摂取、入院前の身体活動） 体重（kg）、身長（m）、体格指数（BMI、kg/m²） 身体検査項目（心拍数、呼吸数、末梢動脈血酸素飽和度、血圧、修正ボルグスケール） 使用中の陽性変力作用薬投与量

入院関連データには以下が含まれる：

入院期間 酸素療法の使用と期間 侵襲的および／または非侵襲的機械的換気の必要性と期間 大動脈内バルーンパンピング（IABP）の使用 入院中の検査値（尿素、クレアチニン、脳性ナトリウム利尿ペプチド - BNP） 入院時心エコー図による左室駆出率（LVEF）および肺動脈収縮期圧（PASP） 利用可能な場合のマノメトリー、心肺運動負荷試験、心臓MRIのデータ

6分間歩行試験（6MWT） このサブマキシマルテストは、機能的能力を評価するために使用される。 参加者は理学療法士の指導を受け、手順とその心肺転帰への関連性について説明を受ける（ATS声明、2002年）。 患者は、病棟内の30メートルの廊下を6分間歩行する。

以下のパラメータが、テスト前、テスト中、テスト後に測定される：

血圧 心拍数 末梢動脈血酸素飽和度 ボルグスケールを用いた自覚的呼吸困難と疲労感（Cahalinら、1996年）

主要アウトカムは、歩行距離（メートル）である。 パフォーマンスを評価するため、Enright & Sherrillの式を用いて予測距離が計算される：

男性および女性

パフォーマンスレベルは以下のように分類される：

レベルI：＞450メートル

レベルII：300-450メートル

レベルIII：＜300メートル（ATS声明、2002年）

機能的および生理学的評価ツール 1分間起立着席試験（TSL1）：このテストは機能的能力を評価するために使用される。 Ozalevliら（2007年）の研究から改変された。 検査者の合図で、参加者は腕を使わずに椅子から立ち上がり座る動作を、可能な限り安全かつ迅速に繰り返す。 目標は、1分間で最大回数を実施することである。

マノバキュオメトリー：このテストは、最大吸気圧（MIP）と最大呼気圧（MEP）を通じて呼吸筋力を測定し、結果は性別と年齢で調整される。 評価は、患者を座位で、膝を90度、脊柱を直立させて行われる。

MIPでは、患者に完全に呼気を行い、その後持続的な最大吸気を行うよう指示される。

MEPでは、患者は最大吸気を行い、その後持続的な最大呼気を行う。

少なくとも3回試行するか、測定値の低下が観察されるまで行う。 最高値が選択され、基準値と比較される。 予測値はNederら（1999年）の式を用いて計算される：

男性：

MIP = -0.80 × 年齢 + 155.3

MEP = -0.81 × 年齢 + 165.3

女性：

MIP = -0.49 × 年齢 + 110.4

MEP = -0.61 × 年齢 + 115.6

本研究で使用される装置は、Homed製デジタルマノバキュオメーターMVD300-Uである。

握力（手動ダイナモメトリー）：握力は、物体に力を加える等尺性筋力測定である。 デジタル握力計（Camryデジタル握力計）を用いて評価され、精度を確保するため各テストセッション前に較正される。

テストでは、患者は座位で、膝を90度、脊柱を直立させ、腕は支持せず、肩は内転・中間位回旋、肘は90度屈曲、前腕は半回内位、手首は利き手で中間位とする。 指示を受けた後、患者は3秒間力を加える。 3回試行し、最終値は3回の試行の平均値とする。

体組成評価（生体インピーダンス）：生体インピーダンスは、様々な集団で広く使用され検証されている方法である。 実用的で再現性があり、非侵襲的であり、特に入院中の心臓患者の体液過負荷評価において臨床的に重要である。

評価は、モデル450バイオダイナミクス装置を用いて行われる。 この装置は、低強度の電流を発生させ、患者の体を通過させ、以下のパラメータを提供する：

抵抗 リアクタンス 位相角 除脂肪量 脂肪量 細胞内水分および細胞外水分

テストでは、患者は快適な仰臥位で横になり、4つの電極が配置される：右足に2つ、右手に2つで、センサーケーブルを介してモニターに接続される。 （Oliveiraら、2023年）。

末梢筋超音波 超音波を用いた筋評価は、信頼性が高く正確な技術で、非侵襲的で容易に再現可能であり、ベッドサイドで実施できる。 筋群の量と質の両方を定量化することが可能である。 評価は、Bモードのリニアプローブを備えた超音波装置を用いて行われる。 患者は、膝を伸展・リラックスさせた仰臥位で配置される。 プローブは、大腿前縁に縦方向および横方向に配置され、筋厚、筋エコー輝度、横断面積、羽状角が測定される。 基準点は、上前腸骨棘と膝蓋骨上縁の間とする（Azevedoら、2024年；Toledoら、2017年；Limaら、2020年）。

血流依存性血管拡張反応（FMD） FMDは、超音波を用いた内皮機能の非侵襲的評価である。 一時的な前腕虚血後の上腕動脈拡張を測定する。 FMDは、主に一酸化窒素（NO）を介した、血流と剪断応力の増加に対する伝導動脈の内皮依存性拡張を反映する。 患者は、左上肢を外転し前腕を回外させた仰臥位で配置される。 カフは、上腕動脈より遠位の前腕に配置される。 動脈は超音波で位置を特定し、1分間モニタリングされる。 その後、カフを基準収縮期血圧より50mmHg高い圧力で膨張させ、5分間維持する。 急速に脱気すると、血管拡張が3分間評価される。 剪断応力が内皮細胞を活性化し、NO産生を引き起こす。 データはFMD Studioソフトウェア（Niemeyer、2024年）を用いて解析される。

酸化ストレス分析のための採血 酵素防御系には、フリーラジカルや非ラジカル種の形成を防止または制御する酵素が含まれる。 これらの酵素は、細胞の完全性と抗酸化バランスを維持するために不可欠である。 身体活動は酸素消費を増加させ、酸化物質の産生を促進するが、酸化損傷を最小限に抑える適応機構も引き起こす。 この適応反応（血清抗酸化物質レベルの上昇）は、運動に対する生理学的適応を示唆している。

外部研究所での分析のために血液サンプルが採取される。 ヘパリン加6mLチューブ1本が血漿採取に使用される。 サンプルは、直ちに処理される場合は室温で、48時間以内の場合は冷蔵で保管される。 準備には、赤血球の洗浄、溶血産物の調製、酵素溶液の処理が含まれる。 採血は初期評価時に実施され、単一の研究看護師によって行われる。 サンプルはラベル付けされ病院検査室に保管された後、サンパウロ連邦大学（UNIFESP）研究奨励基金協会の研究所に送付される。 血漿はTBARS、カルボニル、FRAP、亜硝酸塩について分析され、赤血球はSOD、CAT、FRAPについて検査される（Barbosaら、2010年）。

ミネソタ心不全生活質問票（MLHFQ） これは、心不全患者の疾患特異的生活の質尺度である。 身体的、情緒的、およびその他の生活の質に影響を与える領域をカバーする21の質問から構成される。 各項目は0（制限なし）から5（最大の制限）でスコアリングされる。 総合スコアは全体的な生活の質を反映し、スコアが低いほど転帰が悪いことを示す。 質問票は、ベースライン時および8週間の運動後に実施される（Carvalhoら、2009年）。

スパイロメトリー スパイロメトリーは、肺に入出する空気の容積と流量を測定する肺機能検査である。 使用装置はEasyOneモデル2001で、メーカー仕様に従い各セッション前に較正される。 測定項目には、1秒量（FEV1）、努力性肺活量（FVC）、およびFEV1/FVC比が含まれる。 テストは、患者を座位で、肘を屈曲させ、鼻クリップを装着して空気漏れを防いで実施される。 患者は、最大吸気に続く最大努力呼気を行うよう指示される。 各6秒間の試行を3回実施し、最高値が記録される（Di Nasoら、2011年；Forgiarini Jrら、2007年）。

デ・モートン・モビリティ・インデックス（DEMMI） DEMMIは、入院患者に特化して開発されたモビリティ尺度である。 ベッド上の移動、椅子での移動、静的バランス、歩行、動的バランスの5つのカテゴリーに分けられた15の階層的移動活動を評価する。 スコアリングは、パフォーマンスと介助の必要性に基づく。 スコアは0（低いモビリティ）から100（高いモビリティ）の範囲である（Tavares LSら、2020年）。

フィーリングスケール（FS） フィーリングスケールは、単一項目を用いて、運動中の快・不快の自己知覚を測定する。 参加者は-5（非常に悪い）から+5（非常に良い）の尺度で回答し、活動に対する知覚強度と情緒的反応を反映する（Britoら、2022年；Prado, Raulら、2021年）。

修正ボルグ自覚的運動強度スケール（BORG） このツールは、身体努力の強度をモニタリングし、エリートスポーツと身体リハビリテーションの両方で広く使用されている。 運動強度の感覚（RPE：自覚的運動強度）を評価・定量化する。 心肺系、代謝系、神経筋系における運動誘発性変化を追跡するのに役立つ（Zamunérら、2011年；Williams、2017年）。

1回最大挙上テスト（1RM） 1RMテストは、動的に筋力を評価する。 参加者は、介助なしで持ち上げることができる最大負荷で動作を行う。 1RM値のパーセンテージは、リハビリテーションプロトコルを定義し、負荷の漸進を導くために使用される。 本研究では、負荷は2週間ごとに増加し、1RMの10%から開始して70%まで漸進する（Materkoら、2007年；Ramalhoら、2011年）。

リハビリテーションプロトコル

リハビリテーションプロトコルは月曜日から金曜日まで実施され、1日1セッション行う。 抵抗運動、有酸素トレーニング、呼吸筋トレーニングを含み、週を通じて以下のように配分される：

月曜日と木曜日：上肢運動と呼吸筋トレーニング

火曜日と金曜日：下肢運動

水曜日：有酸素トレーニング

各抵抗運動セッションは、15回の繰り返しを3セット行い、セット間に1分間の休息を挟む。

上肢運動（両側性・立位で実施）には以下が含まれる：

肘屈曲

肘伸展

肩屈曲（最大90度）

肩挙上（最大90度）

肩内転および外転

下肢運動（片側性で実施）には以下が含まれる：

三重屈曲（最大90度）（股関節屈曲＋膝屈曲＋足関節背屈）

股関節外転

座位での膝伸展

カーフレイズ

スクワット（立位で実施）

修正ボルグ自覚的運動強度スケールが、各セッションの前、中、後に適用される。 運動負荷と漸進は、患者の報告するボルグスコアに基づいて調整される。

有酸素トレーニングプロトコル

有酸素運動は、4つのステーションからなる機能的サーキットを通じて実施される：

その場ランニング

横方向行進

起立着席椅子トレーニング

ステップトレーニング（昇降）

各ステーションは1分間続き、患者はサーキットを2周完了し、合計10分間の運動を行った後、休息期間をとる。

呼吸筋トレーニングプロトコル

呼吸筋トレーニングは、POWERbreathe Classicデバイスを用いて週2回実施される。 トレーニング負荷は、マノバキュオメトリーの結果に基づき、以下のように設定される：

最初の1か月間：最大吸気圧（MIP）の30%

2か月目：MIPの50%

トレーニングは、膝を90度、脊柱を直立させた座位で実施される。 患者は、口から素早く強く吸気し、その後口からゆっくりと呼気する。 プロトコルは、15回の繰り返しを4セット行い、セット間に30秒間の休息を挟む。

運動中断基準

運動セッションまたは機能テスト（例：6分間歩行試験または起立着席試験）は、患者が運動不耐性の徴候を示した場合に中断される：

低心拍出量（チアノーゼ、蒼白、四肢冷感、発汗、悪心）

徐脈（ベースラインから20bpmの低下） 収縮期血圧のベースラインからの低下＞15mmHg 収縮期血圧の過度の上昇（＞200mmHg） 運動中の拡張期血圧の上昇（＞110mmHg）

胸痛 リスクとベネフィット ベネフィット：このプロトコルは、運動耐容能、機能的能力、筋力を改善し、患者が心臓移植に適した身体的状態を維持することを目的とする。 リスク：患者は、身体運動に典型的な筋肉痛または関節痛、およびセッション中または後の疲労を経験する可能性がある。

データ収集手順 心臓移植待機リストに入院中の患者が研究参加に招待される。 参加に同意すると、研究者がインフォームド・コンセント文書（ICF）を提供する。 文書に署名後、患者はリハビリテーションプロトコルを開始する前に初期評価を受ける。

評価は2日間に分けて行われる：

1日目：評価用紙の記入、ミネソタ心不全生活質問票、DEMMI（デ・モートン・モビリティ・インデックス）、およびフィーリングスケール（FE）の実施。 さらに、6分間歩行試験（6MWT）、スパイロメトリー、マノバキュオメトリーが実施される。

2日目：起立着席試験（TSL1）、ダイナモメトリーを用いた筋力評価、生体インピーダンスによる体組成分析、大腿四頭筋超音波、および血流依存性血管拡張反応（FMD）測定。

評価完了後、患者はリハビリテーションプロトコルを開始する。これは1日1回、1時間実施される。 プロトコルには、週を通じて配分される抵抗運動と有酸素運動が含まれる。 運動強度は中等度で、4〜7METsの範囲とする。

8週間のリハビリテーションプログラム後、患者は初期評価時に適用されたのと同じ評価ツールを用いて再評価される。

データ収集と分析 データ収集手順 心臓移植待機リストに入院中の患者が研究参加に招待される。 参加に同意すると、研究者がインフォームド・コンセント文書（ICF）を提供する。 文書に署名後、患者はリハビリテーションプロトコルを開始する前に初期評価を受ける。

評価は2日間に分けて行われる：

1日目：評価用紙の記入、ミネソタ心不全生活質問票、DEMMI（デ・モートン・モビリティ・インデックス）、およびフィーリングスケール（FE）の実施、その後6分間歩行試験（6MWT）、スパイロメトリー、マノバキュオメトリー。

2日目：起立着席試験（TSL1）、ダイナモメトリーを用いた筋力評価、生体インピーダンスによる体組成分析、大腿四頭筋超音波、および血流依存性血管拡張反応（FMD）測定。

評価後、患者はリハビリテーションプロトコルを開始する。これは1日1回、1時間実施される。 プロトコルには、週を通じて配分される抵抗運動と有酸素運動が含まれる。 運動強度は中等度で、4〜7METsの範囲とする（別紙VI参照）。 8週間後、患者は同じ評価ツールを用いて再評価される。

統計分析 統計分析は、SPSS Statistical Package for the Social Sciences for Windows®、バージョン26.0（SPSS Inc.、シカゴ、IL、米国）を使用して実施される。 統計的有意水準は5%（p＜0.05）に設定される。

データの正規性は、Shapiro-Wilk検定を用いて評価され、有意水準α=0.05とする。 疫学的データは表で提示され、パラメトリック変数については平均値と標準偏差が計算され、ノンパラメトリック変数については中央値と四分位範囲（25-75%）が計算される。

群（介入前後）を比較するため、パラメトリック変数にはStudentのt検定を、ノンパラメトリック変数には対応のあるWilcoxon検定を使用し、有意水準p＜0.05とする。

倫理的配慮 すべての参加者は、研究に関わる手順について詳細な情報提供を受ける。 インフォームド・コンセント文書の2部に署名するプロセスを指導され、そのうち1部は参加者が保管する。