手動人工関節置換術とVELYSロボット支援機能的神経配列を用いた人工膝関節全置換術の比較 (MARVEL Project)

この多施設共同、実用的、並行群間、盲検化ランダム化比較試験（RCT）では、VELYSロボット支援による機能的アライメントと従来の全人工膝関節置換術（TKA）を比較します。 本試験では、明確に定義され再現可能な手術プロトコルを用いて、以下を組み合わせた評価を実施します：確立された臨床および患者報告アウトカム（PROMs）；客観的機能評価のためのゴールドスタンダード三次元動作解析；術中膝運動学、術前/術後股関節-膝-足関節X線データ、および経済、効率、ヒューマンファクター測定を含む医療システムへの影響。

目的

主要目的は、機能的アライメントを用いたVELYSロボット支援TKA（raTKA）と従来の器械を用いた手動TKA（mTKA）を受けた患者の膝特異的健康アウトカムを比較することです。 主要アウトカムは、術前と術後6ヶ月の時点でのForgotten Joint Score（FJS）の変化における介入群間の差（intention-to-treatアプローチ）とします。 副次的目的は以下の通りです：

1. PROMs（FJS、EQ-5D-5L、Oxford Knee Score [OKS]、満足度[数値評価スケール；NRS]、4段階リッカート尺度]、疼痛[101点VAS]）を術後6週、6ヶ月、12ヶ月で比較する；
2. これらのアウトカムをX線アライメントおよび術中データと関連付ける；
3. 動作分析検査室を用いて生体力学的アウトカムを評価する；
4. 機能的および活動関連アウトカム；
5. イメージレスraTKAのmTKAに対する経済的および効率的効果を評価する；
6. 新しいRASを医療チームに導入することのヒューマンファクター効果を評価する；

7. 両群における手術安全性および有害事象の発生率を評価する。

   帰無仮説 帰無仮説は、VELYSイメージレスシステムを用いた機能的アライメントraTKAは、従来のmTKAと比較して、術後6ヶ月のForgotten Joint Scoreの変化で測定される膝特異的アウトカムの早期改善に優れないというものです。

   研究デザイン 本研究は、多施設共同、実用的、並行群間、盲検化RCTとして計画されています。 ネスト化されたモジュール式研究要素があり、以下を含みます：安全性と実用性を判断する内部パイロット；動作分析評価；タスク負荷、効率、臨床医の視点評価。 研究の主導センターはGolden Jubilee University National Hospital（GJUNH）です。 追加のセンターは英国およびアイルランド地域に設置されます。 参加する全外科医はハイボリューム人工関節外科医（年間100件以上の膝関節置換術を実施）であり、ロボット支援手術の豊富な経験を持ちます。

   外科医とトレーニング 参加する全外科医はハイボリューム人工関節外科医（年間100件以上の膝関節置換術を実施）であり、ロボット支援手術の豊富な経験を持ちます。

   学習曲線効果とセンター間のばらつきを最小限にするため、全外科医は手動およびロボットシステムの両方についてメーカー主導のトレーニングと認証を完了し、治験参加者をリクルートする前に最低20件のAttune TKA非試験症例（うち少なくとも手動Attune 10件、VELYS支援症例10件）を完了します。 臨床経験の初期と後期に実施されたTKAのサブグループ解析は、中間パイロット研究の一部として実施され、アウトカムと有害事象の差を評価し、必要に応じて感度分析が行われます。

   サンプルサイズ サンプルサイズ計算は、術後6ヶ月のFJSの最小臨床重要差（MCID）7ポイントを検出することに基づいています。 これはAltonら（2025）の知見と、Clementら（2021）が報告した標準偏差24ポイントに基づきます。 片側α=0.05、検出力80%で、各群147名の参加者が必要と計算されました。 予想される15%の脱落率を考慮し、最終的なリクルート目標は各群173名、総研究対象者数346名です。

   内部パイロット（最初の100名の研究参加者が6ヶ月フォローアップを完了）からのアウトカムデータが分析されます。 盲検下でプールされたアウトカム分散推定値が計算され、事前に指定されたサンプルサイズ再推定アルゴリズムに使用されます。 解析チームは治療割り付けに対して盲検化を維持し、サンプルサイズ調整は第一種過誤を維持するために事前規定されたルールに従って行われます。

   動作分析サブ研究では、raTKA群とmTKA群それぞれ26名の参加者というサンプルサイズで、一致する健常対照者と比較したピーク内側膝接触力の期待される差を検出するための十分な検出力が得られると判断されました。

   リクルートメント 参加者は、参加センターの通常のNHS整形外科外来を通じて、臨床チームによる適格基準に従って特定されます。 可能性のある適格患者は研究チームによって提示され、研究に関する患者情報が提供され、同意取得前に十分な時間かけて関連資料の検討および臨床チームとの議論が行われます。 参加者は1:1の割合で無作為化され、mTKAまたはraTKAのいずれかを受けます。 MALサブ研究には別の同意書が提供されます。

   リクルートメントは36ヶ月かけて行う予定で、各参加者は術後12ヶ月間追跡されます。 Attune Medial Stabilized（MS）ポリエチレンインサートの使用により、最低10年間の長期観察が行われ、生存率が評価され、国内レジストリデータとの相互検証が行われます。

   無作為化 参加者は1:1の比率で、手動TKAまたはVELYSロボット支援機能的アライメントTKAのいずれかに無作為化されます。 無作為化は、コンピュータ生成のpermuted block乱数表を使用し、リクルートセンターで層別化した安全なウェブベースシステム（Research Electronic Data Capture [REDCap]、Vanderbilt University、USA）を使用して行われます。 ブロックサイズはランダムに変動させ、割り付け隠蔽を確保するために隠蔽されます。 書面によるインフォームドコンセントとベースラインデータ収集後、サイトの研究スタッフが参加者を登録し無作為化します。

   全参加者は、麻酔、血栓予防、鎮痛、可動化、理学療法、定期フォローアップを含む、各施設の標準的な周術期および術後ケアを受けます。 通常ケアの一部と見なされる併用ケアは許可されます。 割り当てられた手術アプローチと研究評価以外に、試験固有の追加介入は義務付けられていません。 他のロボットシステム、プロトコルに規定されていない実験的外科技術、またはプロトコルで想定されていない標準外のインプラントや拘束性のあるものは、患者の安全のために臨床的に必要な場合を除き許可されません。 そのような逸脱とその理由は文書化されます。 参加者は研究参加後も標準的なNHSケアを受け続けます。 試験終了後の追加または特別なケアは必要ありません。

   盲検化 本研究は患者およびアウトカム評価者盲検化のランダム化比較試験です。 介入の性質上、外科医を盲検化することはできません。 非外科的臨床スタッフ（例：病棟看護師や関連医療専門家）は盲検化されます。 大腿骨および脛骨のトラッカーピンは手術切開内に配置され、raTKA症例での追加切開やmTKA症例での盲検化のための偽切開を避けます。 文書は臨床医の不注意な盲検化解除を防ぐために適切に編集されます。 PROMsは参加者が独立して記入します。 X線評価および生体力学分析は、治療割り付けに対して盲検化された評価者によって行われます。 すべての研究データは匿名化され、データ分析実施前に研究群が隠蔽されます。 盲検化解除手順は予定されていません。

   定期的な盲検化解除は予定されていません。 盲検化解除は、治療割り付けの知識が緊急の臨床管理または参加者の安全に必要と考えられる場合にのみ許可されます。 盲検化解除のリクエストは、主治医が主任研究者または委任された医学資格のある研究者に行うべきです。 盲検化解除の理由、日付、許可者、および知らされた人物は試験記録に文書化されます。 スポンサーに通知され、事象は試験運営委員会により審査されます。 可能な限り、一人の参加者の盲検化解除は、アウトカム評価者やより広い試験チームの盲検化解除につながらないようにします。

   対象者の離脱

   参加者はいつでも、理由を問わず、説明の必要なく試験から離脱する権利を有します。 試験からの離脱は日常の診療に影響しません。 主任研究者（またはその委任者）は、参加者の最善の利益と判断した場合、研究介入から参加者を離脱させることもあります。これには以下の場合が含まれますが、これに限定されません：

   • 継続が不適切となる医学的状態の発生；
   • 中止を必要とする有害事象（AE）または重篤な有害事象（SAE）；
   • 研究の完全性または参加者の安全を損なう重大なプロトコル違反；
   • 参加者の要請または研究手順の不遵守。

   離脱時点までに収集されたデータは、参加者がGDPRの規定に従って特にデータ削除を要求しない限り、保持され分析に含まれます。 無作為化前または研究手順前に離脱した参加者は、適切なサンプルサイズを確保するために補充されます。 無作為化後に離脱した参加者は定期的に補充されませんが、離脱率が研究の検出力を脅かす場合、補充が検討されます。 AEまたはSAEにより離脱した場合、適切な医療ケアが提供され、事象が解決または安定化するまで関連する安全性フォローアップが実施されます。 そのような症例はすべて規制要件に従って報告されます。 参加者は同意プロセス中にこれらの取り決めについて説明され、治療群から離脱した参加者に対する継続的な安全性フォローアップの負担を最小限にするよう努めます。

   手術技術 大腿部駆血帯は全症例の関節切開閉鎖まで使用され、全例で膝内側傍膝蓋骨アプローチが用いられます。 セメント固定のAttuneプロテーゼとMedial Stabilized（MS）ポリエチレンインサートが全患者に埋め込まれます。 周術期ケアは、確立された安全な診療に従って標準化された方法で提供され、治療群によって変わることはありません。

   手動TKA 本群に無作為化された参加者は、従来の治具を用いた手術器具を使用し、セメント固定のAttune Knee Systemコンポーネント（Johnson & Johnson MedTech）とMedial Stabilized（MS）ポリエチレンインサートを用いた手動TKAを受けます。 目標は、変形を中立の下肢アライメントに矯正し、屈曲伸展の範囲で安定したTKAを達成することです。

   近位脛骨骨切りのアライメントには、脛骨軸に対して垂直にするために髄外参照法が使用されます。 遠位大腿骨骨切りのアライメントには、術前計画と術中評価に基づいて髄内参照法が使用されます。 大腿骨の軸方向アライメントは、最初に後顆軸に対して3度の外旋に設定され、通常はWhiteside線に垂直になり、屈曲ギャップと膝蓋骨トラッキングに基づいて調整されます。 計測された骨切りはAttune TKAシステムの標準カッティングガイドを使用して行われます。

   VELYSロボット支援機能的アライメントTKA raTKA群に割り付けられた参加者は、VELYSシステムを使用したTKAを受け、機能的アライメント（FA）戦略に従います。これは、テクノロジー支援による術中評価を用いて、変形前の膝の本来の運動軸を再構築しながら、屈曲伸展の範囲での靭帯バランスと安定性を回復するものです。 これはVELYSシステムを用いて軟組織の外封を精密に評価し、その後計画された骨切りを調整することで、最適なサイズ、アライメント、バランスのTKAを最小限の骨切りで達成し、必要最小限の厚さのポリエチレンインサートを収容し、軟組織リリースの必要性を最小限にすることで実現されます。 骨切りおよびインプラントの位置決めは、VELYSロボット支援ソリューションによって安全な目標範囲内でガイドされます：脛骨骨切り0°から7°内反；全下肢アライメント（HKA）173°から183°（すなわちHKA 7°内反から3°外反）。 大腿骨および脛骨のロボットアレイは、追加切開の必要を避けるため、標準的なVELYSテクニックに従って切開内に配置されます。

   FAは、冠状面で中立アライメントを生み出す骨切りを計画する機械的アライメント術前計画からも、元の解剖学的構造を再表面化する解剖学的骨切りを計画するキネマティックアライメント術前計画からも達成可能です。 後者は骨量減少を考慮し、それによって本来の（変形前の）下肢アライメントと関節ラインの傾斜を回復します。 FAは、テクノロジー支援による軟組織の術中評価と、バランスの取れた膝を達成するための計画された骨切りのその後の調整によって達成されます。 軟組織リリースは、骨切りの修正だけでは満足なアライメントやバランスが達成されない場合の最終手段としてのみ使用されます。 本研究での一貫性のため、全raTKA患者はKAベースのFA基本方針に従って治療されます。 VELYSで取得した術中データは手術後のアウトカムとの相関のために取得されます。

   技術的一貫性 外科的リーダーは外科医グループを主宰し、手術および周術期テクニックをレビューして、参加全サイトでの診療の一貫性を確保します。 定義された手術プロトコルからの逸脱は文書化され、主任研究者およびサイト主任研究者、試験運営委員会（TSC）、研究倫理委員会（REC）の事前承認が必要です。 介入プロトコルへの遵守は、手術記録およびVELYSシステムログにより監視されます。

   アウトカム 主要アウトカムは、術前と術後6ヶ月の2時点でのForgotten Joint Score（FJS）の変化です。 副次アウトカムには、PROMs；臨床アウトカム；機能的、生理的、技術利用による活動指標；医療サービスおよび経済的アウトカム；技術的外科的/放射線学的指標、および動作分析検査室評価による生体力学的アウトカムが含まれます。 専用の動作分析検査室（MAL）研究がネストされたサブ研究として実施されます。

   サブグループ解析 事前定義されたサブグループ解析では、年齢；性別；BMI；社会経済的剥奪レベル；主要コンパートメント（内側、外側、または膝蓋大腿）；CPAKグループと回復；VELYS取得術中データ（raTKA群）に応じたアウトカムの潜在的な差異を調査します。

   これらのサブグループ解析は、主要モデルに交互作用項を追加して拡張され、探索的と見なされます。 一般化線形モデルを適用し、割り付け群、年齢、施設、外科医、性別、BMI（≥35 kg/m²）、主要影響コンパートメント（内側、外側、または膝蓋大腿）を共変量として含めます。 固定効果モデルと変量効果モデルの両方を採用し、頑健性を評価します。 感度分析ではモデル仮定を検討し、両方のモデリングアプローチを含めます。 その他のサブグループ解析は適宜事前指定されることがあります。

   データ収集 研究データは、REDCap（Research Electronic Data Capture, Vanderbilt University, USA）上の特注ポータルを用いて、事前定義された時点で、診療経路に沿って収集されます。 各時点で、対面、郵送、電話での収集のオプションも参加者に利用可能です。

   術前ベースライン来院時に、参加者はPROMs質問票（FJS、OKS、EQ-5D-5L、満足度スコア、疼痛スコア）を記入します。 術前の両側股関節・膝・足関節（HKA）X線写真を取得し、冠状アライメント、関節ライン傾斜を評価し、CPAK分類を可能にします。 動作分析レボラトリー（MAL）サブ研究に参加した参加者については、同じ病院来院時にベースライン評価が行われます。

   手術中は、手術ワークフローと効率に関連するデータ（症例時間、駆血帯時間、手術室準備とターンアラウンド時間を含む）が収集されます。 raTKA群については、VELYS取得の術中データが収集されます。 入院中の医療記録からのデータが収集されます。 定期的な術後X線写真は標準的な臨床診療に沿って撮影されます。

   術後6週に、参加者はPROMs質問票を記入します。 さらに、参加者は医療サービス資源使用質問票を記入し、フォローアップ期間中の臨床サービス接触（頻度と理由を含む）および鎮痛薬使用を記録します。

   術後6ヶ月に、参加者はFJS（主要アウトカム）、副次PROMs質問票を記入し、術後両側HKA X線写真を取得してインプラント位置と下肢アライメントを評価します。 さらに医療サービス資源使用質問票も記入します。 MALサブ研究参加者は再度評価を受けます。

   術後12ヶ月に、参加者は全PROMs一式と最終の医療サービス資源使用質問票を記入します。 データ分析と普及の最終段階は研究5年目に行われます。 試験プロトコルはSPIRIT 2025ガイドラインに準拠しています。 研究実施はCONSORT 2025ガイドラインに従って報告されます。

   データ管理 すべての研究データは症例報告書（CRF）に記録され、安全なパスワード保護されたREDCapプラットフォームに入力されます。 アクセスは試験チームの承認されたメンバーとスポンサー代表者のみに制限されます。 個人識別子はコード化された参加者IDに置き換えられ、データの機密性を確保します。 すべての統計解析には非識別データが使用されます。 データは英国のCaldicott原則に従って管理され、スポンサーポリシーおよび英国の規制要件に従って最低8年間を超えて保持されます。 データ品質は、範囲チェック、原データ検証、および試験チームによる継続的なデータモニタリングによって保護されます。 監査は、通常のNHS研究ガバナンスに従ってスポンサーが実施することがあります。

   統計解析 すべての解析はCONSORT報告基準に従います。 詳細な統計解析計画は、正式な解析が行われる前に試験運営委員会とともに最終決定されます。 ベースライン特性は、治療群間の比較可能性を評価するために要約されます。 単純な記述統計は標準的な慣例に従い、連続変数には平均±標準偏差または中央値と四分位範囲、カテゴリデータには度数とパーセンテージを使用します。

   主要解析では、FJSの変化（術前 vs 術後6ヶ月）における2つの介入群間（intention-to-treatアプローチ）の差を検討します。 スチューデントの独立t検定を使用して群間の平均スコアを比較します。 正規性と等分散性の仮定は、診断プロットとLevene検定により評価します。 分散が等しくない場合はウェルチのt検定を適用します。 結果は平均差と95%信頼区間、p値で報告します。

   副次アウトカムは同様に、データのタイプと分布に適した方法で分析します。 患者満足度や合併症率などのカテゴリカルアウトカムは、群間比較にカイ二乗検定を使用します。 期待頻度が5未満の場合はフィッシャーの正確検定を適用します。 効果量は、リスク比またはオッズ比と95%信頼区間を用いて行われ、群間の差の大きさと精度の尺度を提供します。

   内部パイロット 本研究には内部パイロットフェーズが含まれ、最初の100名の参加者（6ヶ月まで追跡）の中間解析において実現可能性パラメータが評価されます。 このフェーズのデータは決定的な試験分析に寄与します。 事前に指定された進行基準が継続を導きます：リクルートメント（「Go」≥目標率の75%；「修正」50-74%；「中止」<50%）、主要エンドポイントでの保持（「Go」≥90%；「修正」75-89%；「中止」<75%）、介入実施の忠実度（「Go」≥85%；「修正」60-84%；「中止」<60%）、主要アウトカムデータの完全性（「Go」≥90%；「修正」70-89%；「中止」<70%）。 安全性シグナルまたは予期しない重篤有害事象は、試験運営委員会による即時レビューを促します。 内部パイロット終了時に、試験運営委員会が実現可能性データをレビューし、変更なく進めるか、プロトコル修正を加えて継続するか、試験を中止するかを決定します。

   動作分析検査室（MAL）評価 VELYS支援群26名、手動群26名のサブセットが、ゴールドスタンダード3D動作分析（Vicon、Oxford、UK）を受け、客観的な生体力学（運動学、動力学、筋電図）データを提供し、群間比較および52名の年齢と性別が一致した健常（正常膝）対照群との比較を1:1:2の比率で行います。

   主要アウトカムは膝内転モーメント（KAM）であり、内側コンパートメント負荷の検証済み生体力学的指標で、KAM値の上昇は内側膝接触力の増加およびインプラント摩耗と関連します。 系統的レビューのエビデンスは、手動TKAが一貫してピークKAMを減少させることを示しています。 しかし、raTKA後のKAMパターンを系統的に評価したり、これらのアウトカムを健常者と比較した研究は多くなく、この先進的外科技術の生体力学的利点の理解に重要なギャップがあります。 副次アウトカムには以下が含まれます：

   • 時空間歩行パラメータ（歩行速度、歩幅）；
   • 運動学的パラメータ（矢状面および前頭面での膝の可動域）；
   • 運動学的パラメータ（ピーク股関節屈曲および内転モーメント、ピーク膝屈曲モーメント、膝内転モーメント積分、ピーク足関節背屈モーメント、足底荷重対称性）；
   • 関節パワーパラメータ（股関節、膝、足関節パワー）；
   • 筋電図評価。

   52名の参加者（raTKA群、mTKA群各26名）のサンプルサイズは、一致する健康な対照群と比較した内側膝接触力の予想される差を検出するのに十分な検出力を提供すると判断されました。 サンプルサイズ計算はピーク膝内転モーメント（KAM）に基づいています。 健康な対照群のピークKAMは0.46±0.13 Nm/kgとされ、mTKA後6ヶ月の人工膝では0.61±0.13 Nm/kgです。 raTKAを受けた患者のピークKAMを調べた研究は1件のみで、術後6ヶ月の値は0.49±0.31 Nm/kgを示しています。 （SPSS Sample Power）で検出力計算を行い、独立サンプルt検定で、各群26名（mTKA、raTKA）でピークKAMの有意差（大きな効果量[0.80]、α=0.05）を検出するのに十分な検出力があることを示しました。 追加のMALおよびテクノロジー利用による実世界機能評価、追加時点、およびより大きなサンプルは、リソースの利用可能性に応じて追加されることがあります。

   動作分析検査室（MAL）サブ研究のサブジェクトはGJUNHの試験対象者コホートからリクルートされ、MALの最大サンプル（各実験群26名）に達するまで、試験リクルート時にMAL研究への参加を招待されます。 MAL研究へのリクルートには、追加要件（術前および術後6ヶ月の対面出席と試験）のため別のインフォームドコンセントが必要です。 BMIが40 kg/m²を超える患者は、視線の問題や、解剖学的位置に配置された再帰性反射マーカーとその後のトライアル中の下にある骨に対する相対的な動きに伴う軟部組織のアーチファクトの可能性があるため、MAL研究から除外されます。

   医療経済分析 見込み経済評価をNHSおよび個人社会サービスの視点から実施します。 膝関節置換術に関連する参加者の医療費接触は全てのフォローアップ時点で収集され、有給または無給の仕事からの時間損失も含めます。 手術時間や施設利用を含む外科的資源使用の差は、最新の公表全国参照費用を用いて、共通年度に調整して費用化します。

   健康関連の生活の質はEQ-5D-5L質問票で測定し、NICEが推奨する英国値セットに基づいて効用値に変換します。 12ヶ月間の患者レベルQALYは、曲線下面積アプローチを用いて推定します。 欠測データメカニズムを評価し、必要に応じて多重代入を適用します。 代入データセットを使用して費用とQALYの二変量解析を行い、QALYあたりの限界的追加費用と関連する信頼区間を推定します。 結果は費用対効果平面上、費用対効果受容曲線、純貨幣便益の計算、および情報価値分析を通じて提示されます。

   試験ベースの経済分析の限界としては、観察された費用と実際の費用の間の潜在的な不一致が挙げられ、特にロボット支援手術のような新興技術では顕著です。 費用は病院のスループットや市場状況に依存して変動することがあり、感度分析でこれらの変動を検討します。 初期の12ヶ月試験データが収束的なアウトカムと費用、または一方の手術アプローチの優勢を示す場合、分析は試験内に留まります。 そうでない場合は、試験の長期追跡と外部の疫学データを組み込んだ長期的経済モデルが開発されます。

   手術効率とタスク負荷評価 VRAS raTKAとmTKAの外科効率、学習曲線、身体的・認知的タスク負荷コストの評価が行われます。 これには、術中時間の評価、外科医が症例の認識に基づいて報告するNASA Task Load Index（TLX）スコア（最初の症例後および5症例ごと、非試験トレーニング期間を含む；すなわち1例目、5例目、10例目、15例目...後）、および外科医報告質問票が含まれます。

   要約 MARVELプロジェクトは、多施設共同、実用的、並行群間、盲検化ランダム化比較試験であり、原発性変形性関節症の一次手術において、VELYS機能的アライメントを用いたraTKAと従来のmTKAを評価します。

   主要目的は、raTKAがベースラインから6ヶ月のFJS変化で測定される患者報告膝特異的機能の改善において優れているかどうかを判断することです。 副次アウトカムには、追加のPROMs（OKS、EQ-5D-5L、疼痛、満足度）；機能的、生理的、テクノロジー利用による活動指標；医療サービス資源使用；鎮痛薬使用；X線アライメント；術中デジタル指標；手術効率；タスク負荷と臨床医の経験；安全性/有害事象が含まれます。 ゴールドスタンダードの生体力学的評価は動作分析検査室環境で実施され、歩行と膝機能の検証済み指標を評価します。統合された医療経済評価はNHS費用、質調整生存年、費用対効果を評価します。

   内部パイロットで事前に定義された進行基準を用いて実現可能性をテストします。 合計346名の参加者が各センターで1:1に無作為化され、臨床/機能アウトカムの12ヶ月追跡と、最低10年間の生存率評価が行われます。 結果は、イメージレスロボット支援機能的全人工膝関節置換術と標準的なmTKAの臨床的、生体力学的、医療経済的影響に関する決定的なエビデンスを提供します。