신생아 연구에서 비타민 A 보충

I. 배경

지난 15년 동안의 다양한 연구에서 임상적 비타민 A 결핍이 미취학 아동의 사망률 증가와 관련이 있으며(1,2) 풍토성 무증상 비타민 A 결핍 인구를 보충하면 전체 사망률을 크게 줄일 수 있음이 입증되었습니다. (3-8). 최근 8건의 임상 시험에 대한 메타 분석에 따르면 6개월에서 5세 사이의 어린이에게 비타민 A를 보충하면 사망률이 평균 23% 감소했습니다(9). 평균 영향은 23%였지만 이러한 연구 결과에는 상당한 차이가 있었습니다. 매주 소량의 비타민 A를 보충한 타밀 나두의 소외된 지역 어린이들 사이에서 그 영향은 54%나 높았습니다(4).

6개월 이상의 어린이에게 비타민 A 보충이 미치는 영향에 대한 이야기는 분명하지만 어린 영아에게는 그렇지 않습니다. 전통적으로 초기 영아기와 관련된 풀타임 모유 수유 관행은 영아가 비타민 A 결핍이 되는 것을 막아준다고 여겨져 왔습니다. 안구 건조증의 임상 징후가 나타난 것은 젖을 떼기 시작하거나 젖병 수유를 잘못 사용하기 전까지는 아니었습니다(1). 다양한 지역에서 얻은 최근의 증거는 적절한 비타민 A 영양을 보장하는 모유 수유의 적절성에 대한 이러한 전통적인 가정이 의심스럽고 근거가 없을 가능성이 있음을 시사합니다. 영아는 비타민 A의 체내 저장량이 매우 적은 상태로 태어나며 신체 저장량을 만들기 위해 정기적인 모유 수유 또는 기타 공급원에 의존한다는 것은 잘 알려져 있습니다(13, 14). 따라서 모유의 비타민 A 농도가 정상 농도보다 낮으면 아기는 일일 요구량을 충족하지 못하고 신체 비축량을 늘릴 수 없습니다. 개발도상국의 많은 여성들이 비타민 A 상태가 좋지 않으며 모유 농도가 비타민 A 상태가 적절한 여성의 절반에 불과하다는 것이 분명해졌습니다(15). 또한 인도네시아에서는 산후 여성의 보충이 혈액과 모유의 비타민 A 농도를 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다(16).

비타민 A 결핍이 있는 개발도상국의 어린 영아는 적절한 모유 수유 습관에도 불구하고 비타민 A가 결핍될 위험이 높다는 것이 점점 더 명확해지고 있지만, 이 그룹에 비타민 A를 보충하는 효과에 관한 데이터는 거의 없습니다. 존스 홉킨스 대학의 같은 그룹이 수행한 두 연구 모두 이 문제를 다루었지만 정반대의 결과가 나왔습니다. Humphreyet al. 인도네시아 반둥의 한 병원에서 태어난 2067명의 영아를 대상으로 한 무작위 임상 시험에서 출생 후 24시간 이내에 신생아에게 50,000 IU의 비타민 A를 직접 보충하는 것이 안전하고(10) 비타민 A의 64% 감소와 관련이 있다고 보고했습니다. 유아 사망률(11). 대조적으로 West et al. 네팔 남부에서 실시한 대규모 개입 실험에서 생후 6개월 미만의 영아 11,000명 이상을 연구했습니다(17). 그들은 비타민 A를 보충한 사람과 위약을 받은 사람 사이에 사망률의 차이가 없음을 발견했습니다(상대 위험도 =1.11, 95% CI 0.86 - 1.42). 그러나 이 두 연구 사이에는 중요하고 잠재적으로 중요한 차이가 있었습니다. 첫째, 투약 시간이 달랐습니다. 인도네시아 연구는 출생 후 24시간 이내에 영아에게 투약한 반면, 네팔 연구는 4개월마다 배포 라운드에서 연구에 처음 식별되었을 때 영아에게 투약했습니다. 그 후 평균적으로 첫 투여 연령은 가장 위험이 높은 기간과 식이 및 기타 환경 요인에 노출된 후 2개월이었습니다. 투약 시간은 초기 면역 기능 또는 기타 보호 메커니즘의 발달에 매우 중요할 수 있습니다. 인도네시아 연구 결과에 대한 지원은 산모의 산후 보충이 영아 사망률 감소와 관련이 있는 방글라데시에서 최근 논의된 연구에서 나왔습니다(12).

초기 영아에게 비타민 A를 투여하는 것에 대한 과학 문헌의 명백한 논란과 이 시기가 아동기 사망 위험이 가장 높다는 사실을 감안할 때 이러한 혼란을 해결하기 위해서는 더 많은 데이터가 시급히 필요합니다. 인도네시아의 연구 결과를 재현할 수 있다면 개발도상국에 대한 정책적 함의는 분명합니다. 아기와 산모에게 비타민 A를 보충하는 것을 포함하는 "안전한 분만" 개념의 확장은 매우 비용 효율적인 방식으로 영양과 안전한 산모 프로그램 효과를 향상시킬 것입니다. 인도의 관행이 점점 더 산모의 도움을 받는 방향으로 이동함에 따라 유아 사망률에 극적인 영향을 미칠 수 있는 상당한 잠재력과 함께 개입할 기회가 더 쉬워졌습니다.

목표 및 특정 목적

이 프로젝트의 전반적인 목표는 비타민 A 상태 개선을 통해 인도 어린이의 건강과 생존을 개선하는 것입니다. 보다 구체적으로 이 프로젝트는 다음을 수행합니다.

1. 지역사회 기반 분포 및 결과 평가 전략을 사용하여 생후 6개월 이내의 사망률에 대한 신생아(50,000 IU)의 비타민 A 보충의 효능을 평가합니다.
2. 신생아(50,000명)의 비타민 A 보충이 생후 6개월 이내에 이환율과 중증도에 미치는 효능을 평가합니다. 관심 있는 특정 이환율에는 설사 및 급성 호흡기 감염이 포함됩니다.
3. 생후 첫 6개월 동안 영아의 성장에 대한 신생아의 비타민 A 보충(50,000 IU)의 효능을 평가합니다.

이러한 특정 목표는 타밀 나두의 소외된 시골 지역 사회에서 출생 후 48시간 이내에 신생아에게 비타민 A 보충에 대한 지역 사회 기반의 무작위 시험을 수행함으로써 달성될 것입니다.

II. 연구 프로토콜

개요: 이 연구의 전반적인 설계는 무작위, 지역사회 기반 임상 시험의 설계가 될 것입니다. 영아 사망률, 이환율 및 성장에 미치는 영향에 대해 테스트할 중재는 분만 후 48시간 이내에 신생아에게 50,000IU의 비타민 A를 보충하는 것입니다. 관심 있는 결과는 생후 6개월 이내의 사망률, 설사 및 급성 호흡기 감염의 발생률 및 중증도, 성장입니다.

이 연구는 정의된 인구 내의 모든 출생이 등록되도록 인구 기반이 될 것입니다. 학습 마을에 거주하는 여성은 임신 시 마을 기반 현장 직원이 식별합니다. 가족 및 가구 특성에 관한 기본 데이터뿐만 아니라 사전 동의를 그 당시에 얻을 것입니다. 또한 연구 현장 작업자는 산모에게 집, 조산원 또는 병원 중 어디에서 아이를 분만할 계획인지 물어볼 것입니다. 여성은 비타민 A 또는 위약 그룹에 등록할 때 연구 번호가 할당되고 무작위로 배정됩니다. 실제 보충은 배송 시점에 발생합니다.

연구 직원은 출생 후 24시간 이내에 모든 출산에 참석할 것입니다. 그 때, 어린이는 치료 할당에 따라 비타민 A 또는 위약을 투여받습니다. 출생 체중을 측정하고 분만 세부 사항을 수집합니다. 분만 후 생후 첫 6개월 동안 2주마다 간단한 생명 상태 및 이환율 평가가 실시됩니다. 아동 사망 신고가 접수되면 보호자가 가정에 파견돼 사망 여부를 확인하고 구두 부검을 실시한다. 모든 어린이는 6개월 방문 시 200,000 IU 경구용 비타민 A를 투여받고 연구에서 제외됩니다(200,000 IU는 현재 타밀 나두 정부가 6개월 이상의 어린이에게 제공하는 용량입니다).

분석은 비타민 A와 위약 그룹의 사망률 추정에 초점을 맞출 것입니다. 이들은 생존 분석 기술뿐만 아니라 개인 시간 접근 방식을 사용하여 비교됩니다. 두 그룹은 기본 특성에 대해 비교되며 모든 불균형은 로지스틱 회귀 및 비례 위험 모델을 포함한 표준 조정 기술을 사용하여 제어됩니다. 결과는 국내 및 국제 회의에서 과학 문헌으로 보고될 것입니다.

연구 모집단:

이 프로젝트를 위해 선택된 연구 인구에는 Tamil Nadu의 두 시골 블록에 있는 모든 마을이 포함됩니다. 연구에 포함하기 위해 선택된 두 블록은 Kariaypatti와 Natham입니다. ASSEFA(Sarva Seva Farm 협회)는 소외된 시골 지역사회를 위한 지역사회 개발, 교육 및 건강 프로그램에 참여하는 비정부 기구입니다. 블록의 ASSEFA 영역 내에서 건강 활동은 산전 클리닉을 운영하고 유아 및 임산부에게 이유식을 생산 및 제공하는 모자 건강 프로그램으로 구성됩니다. 이 프로그램의 엔진은 각 마을의 보건 위원회입니다. 대부분의 ASSEFA 프로그램 영역에서 ASSEFA 직원 또는 자원봉사자에 의한 임산부 등록은 사실상 완료됩니다. 비 ASSEFA 마을은 약간 더 나은 상황이며 주로 다양한 정부 프로그램을 통해 서비스를 제공합니다.

적격성: 본 연구 결과의 일반화 가능성을 극대화하기 위해 적격성 기준은 광범위하고 포괄적입니다. 참여 마을의 지리적 경계 내에서 발생하는 모든 임신으로 인해 태어난 영아(들)는 모집 대상이 됩니다. 여기에는 다태아, 선천적 기형, 조산 또는 저체중아가 포함됩니다. 정보에 입각한 동의 제공은 지리적 자격 외에 유일한 자격 기준이 될 것입니다.

모집 및 등록: 임산부는 다양한 출처, ASSEFA 보건 위원회 위원, 연구 지역에서 ASSEFA 또는 정부에 의해 매월 운영되는 산전 관리 클리닉, 해당 지역의 기타 여성 개발 종사자로부터 식별될 것입니다. 임신한 여성이 확인되면 클러스터 작업자는 연구에 대해 설명하고 피험자 등록을 시도합니다. 그녀가 동의하면 클러스터 작업자는 연구 ID 번호 할당과 여성이 아이를 분만할 계획을 결정하는 것을 포함하여 기본 데이터 수집 양식을 작성하는 작업을 진행합니다.

등록되어 있지만 마을 밖에서 출산할 계획이 있는 여성에 대해서는 특별한 조치가 취해질 것입니다. 이 여성에는 세 가지 유형이 있습니다.

i) 아이를 출산하기 위해 마을 밖으로 나갔으나 우리 연구팀이 접근할 수 없는 사람들(마을에서 20km 이상 떨어져 있음). 이 여성들은 실험 참여에서 제외되지만, 이 아기들은 마을로 돌아온 후 6개월 동안만 사망하게 됩니다.

ii) 다른 공부마을에서 배달을 하기 위해 마을 밖으로 나가시는 분. 이 여성들은 프로토콜에 따라 치료 용량을 제공할 수 있도록 적절한 클러스터 작업자로 이송되며, 유아는 고향 마을로 돌아갈 때까지 이 위치에서 따라다닐 것입니다. 이때 파일은 고향 마을의 해당 클러스터 작업자에게 다시 전송됩니다.

iii) 마을을 공부하기 위해 마을 밖으로 나가는 것이 아니라 우리 연구 감독 직원의 특별한 노력으로 접근할 수 있는 사람들. 도달 가능은 블록 오피스에서 20km 이내에 있는 것으로 정의됩니다. 이 여성들은 클러스터 작업자의 감독관에 의해 치료를 받고 영아에게 투약됩니다. 이환율에 대해서는 추적되지 않지만, 마을로 돌아갈 때까지 고향 가족 보고서에 따라 사망률에 대해서는 추적됩니다. 고향으로 돌아온 후에는 사망률과 성장에 대해서만 계속 추적됩니다(이환율 아님).

네 번째 특별한 상황은 연구 지역 외부에서 분만하기 위해 일시적으로 연구 마을 중 한 곳으로 이사하는 여성들입니다. 이 여성들은 연구 마을에 도착하는 즉시 포함되어 등록될 것이며 출생 후 집으로 돌아갈 때까지 이환율과 사망률에 대해 추적될 것입니다. 그들이 마을을 떠난 후에는 연구 마을에 있는 가족들의 보고가 뒤따를 것입니다.

무작위화: 무작위화는 각 치료 그룹에서 동일한 수의 아기를 보장하기 위해 지리적 영역에 따라 계층화되고 크기 4의 블록으로 무작위화되는 개별 수준에서 수행됩니다. 각 임산부는 등록 시점에 고유한 연구 번호를 할당받게 됩니다. 각 캡슐 세트(신생아용 25,000 IU 캡슐 2개)는 분만 시 혼동을 방지하기 위해 산모의 이름, 주소 및 ID 번호가 표시된 라벨로 별도로 포장됩니다. 치료 할당 코드는 연구 본부와 별도의 위치에 있는 봉인된 봉투에 잠긴 파일 캐비넷에 보관됩니다.

결과의 정의 및 측정: 이 연구에서 평가할 1차 결과 1개와 2차 결과 2개가 있습니다. 일차 결과는 생후 첫 6개월 이내의 중요한 상태입니다. 사망은 2주마다 가정 방문 중에 실시되는 활력 상태 및 이환율 평가 중에 확인됩니다. 지난 2주 이내에 사망한 것으로 확인된 아동은 사망 확인 및 사망 원인 결정 절차를 시작합니다. 사망 원인 결정은 소아과 의사의 구두 부검 정보에 대한 두 가지 독립적인 검토를 통해 즉각적인 원인과 근본적인 원인을 모두 식별합니다. 사망 원인에 대해 의견이 일치하지 않는 경우 세 번째 소아과 의사가 데이터를 검토하고 합의된 사망 원인에 도달하기 위해 합의 회의를 실시합니다.

2차 결과에는 생후 첫 6개월 동안의 설사 및 급성 호흡기 감염의 발생률 및 중증도, 첫 6개월 동안 질병에 대한 진료소 이용, 첫 6개월 동안의 성장이 포함됩니다. 설사, 이질, ​​급성호흡기질환(ARI), 진료소 활용 사례는 2주마다 실시되는 산모 면담을 기반으로 한다. 설사는 24시간 동안 6회 이상의 묽고 묽은 변으로 정의됩니다. 이질은 대변에 혈액 또는 점액의 추가 병력이 있는 설사로 정의됩니다. 에피소드 발생률과 기간은 데이터 수집 과정에서 평가됩니다. 성장은 표준 프로토콜을 사용하여 체중, 길이 및 팔 중간 둘레를 평가하는 6개월 방문에서만 평가됩니다.

샘플 크기 요구 사항: 타밀 나두와 인도네시아의 어린 영아들 사이에서 비타민 A 보충의 영향에 대한 이전 연구는 우리가 30%에서 50% 사이의 사망률 감소를 기대할 수 있다고 제안합니다. 이 영향 범위의 하한값도 매우 중요하기 때문에 샘플 크기 계산은 30%의 감지 가능한 최소 감소를 사용하여 수행되었습니다.

전체적으로 타밀 나두의 영아사망률(IMR)은 약 60/1000입니다. 이 연구에 포함시키기 위해 선택된 인구는 타밀 나두의 평균보다 경제적으로 더 가난하고 건강 상태가 더 나쁩니다. 따라서 이 지역의 영아 사망률은 주 전체보다 높을 가능성이 높습니다. 우리는 그것을 70/1000의 정상 출생으로 추정했습니다. 이 프로젝트의 연구 설계는 생후 6개월에 활력 상태 평가를 마칠 것을 요구합니다. 따라서 처음 6개월 동안의 예상 사망률은 총 IMR보다 낮을 것입니다. 사망률은 생후 첫해에도 나이가 들면서 극적으로 감소합니다. 합당한 추정치는 전체 영아 사망률의 75%가 생후 첫 6개월 동안 발생한다는 것입니다. 이 수치를 70/1000의 예상 IMR에 적용하면 52.5/1000의 6개월 영아 사망률(IMR-6)이 됩니다.

1종 오류 5%(2면), 검정력 80%, 위약군에서 IMR-6 52.5/1000, 비타민 A군에서 30%의 최소 감지 가능한 감소를 가정하면, 각 그룹은 약 2700명의 정상 출생입니다. 후속 조치에 대한 10% 손실을 가정하면 각 그룹에 필요한 수는 약 3000개 또는 총 6000개의 정상 출생이 됩니다.

타밀나두의 조출생률은 인구 1000명 중 약 20명입니다. 1년에 6,000명의 출생아를 등록하려면 2년 등록 기간 동안 총 인구 약 300,000명 또는 인구 150,000명의 모든 출생을 확인해야 합니다. 우리는 24개월 동안 배송을 등록하기로 선택했습니다.

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