Vitamin A-tilskud i undersøgelse af nyfødte

I. Baggrund

En række undersøgelser gennem de sidste 15 år har vist, at klinisk vitamin A-mangel er forbundet med øget dødelighed hos børn i førskolealderen (1,2), og at tilskud af populationer med endemisk subklinisk vitamin A-mangel kan reducere den totale dødelighed betydeligt. (3-8). En nylig meta-analyse af 8 kliniske forsøg viste, at tilskud af A-vitamin til børn i alderen 6 måneder til 5 år reducerede dødeligheden med gennemsnitligt 23 % (9). Mens den gennemsnitlige effekt var 23 %, var der betydelig variation i resultaterne af disse undersøgelser. Påvirkningen var så høj som 54 % blandt børn i et underprivilegeret område i Tamil Nadu suppleret med små ugentlige doser A-vitamin (4).

Mens historien om virkningen af ​​vitamin A-tilskud hos børn 6 måneder og ældre er klar, er det ikke tilfældet for yngre spædbørn. Traditionelt har man troet, at amningspraksis på fuld tid i forbindelse med tidlig spædbørn beskyttede spædbarnet mod at blive A-vitaminmangel. Det var først ved begyndelsen af ​​fravænning eller misbrug af flaskemadning, at kliniske tegn på xerophthalmia viste sig (1). Nylige beviser fra en række forskellige steder tyder på, at disse traditionelle antagelser om tilstrækkeligheden af ​​amning til at sikre tilstrækkelig vitamin A-ernæring er mistænkelige og sandsynligvis ubegrundede. Det er velkendt, at spædbørn fødes med meget lave kropsdepoter af vitamin A, og de er afhængige af regelmæssig amning eller andre kilder for at opbygge kropsforråd (13, 14). Derfor, hvis moderens modermælk har en lavere end normal koncentration af vitamin A, vil spædbarnet ikke være i stand til at opfylde daglige behov og øge kroppens reserver. Det er blevet klart, at mange kvinder i udviklingslande selv har dårlig A-vitaminstatus, og at deres modermælkskoncentrationer måske kun er halvdelen af, hvad der findes blandt kvinder med tilstrækkelig A-vitaminstatus (15). Derudover er det vist i Indonesien, at tilskud af kvinder efter fødslen kan forbedre A-vitaminkoncentrationen i deres blod og modermælk (16).

Selvom det er ved at blive tydeligere, at unge spædbørn i udviklingslande med endemisk vitamin A-mangel har betydelig risiko for at få vitamin A-mangel på trods af tilstrækkelig ammeadfærd, er der få data om virkningen af ​​at supplere denne gruppe med vitamin A. To store undersøgelser har behandlet dette problem, begge udført af den samme gruppe ved Johns Hopkins University, med modsatte resultater. Humphrey et al. har rapporteret i et randomiseret klinisk forsøg med 2067 spædbørn født på et hospital i Bandung, Indonesien, at direkte tilskud af nyfødte spædbørn inden for 24 timer efter fødslen med 50.000 IE vitamin A var sikkert (10) og forbundet med en reduktion på 64 % i spædbørnsdødelighed (11). I modsætning hertil har West et al. undersøgte over 11.000 spædbørn under seks måneder i deres store interventionsforsøg i det sydlige Nepal (17). De fandt ingen forskel i dødelighed mellem dem, der fik A-vitamin i forhold til dem, der fik placebo (relativ risiko = 1,11, 95 % CI 0,86 - 1,42). Der var dog signifikante og potentielt vigtige forskelle mellem disse to undersøgelser. For det første var tidspunktet for dosering anderledes. Den indonesiske undersøgelse doserede spædbørn inden for 24 timer efter fødslen, mens Nepal-undersøgelsen doserede spædbørn, da de første gang blev identificeret til undersøgelsen under deres distributionsrunder hver fjerde måned. I gennemsnit var alderen ved første dosering 2 måneder efter den højeste risikoperiode og eksponering for kost og andre miljøfaktorer. Det kan være, at tidspunktet for dosering er kritisk vigtigt for udviklingen af ​​tidlig immunfunktion eller andre beskyttende mekanismer. Støtte til de indonesiske resultater er kommet fra et nyligt diskuteret studie i Bangladesh, hvor tilskud af mødres post-partum var forbundet med en reduktion i spædbørnsdødelighed (12).

I betragtning af den tilsyneladende kontrovers i den videnskabelige litteratur om tidlig dosering af spædbørn med vitamin A og det faktum, at dette stadig er den højeste risikoperiode for dødelighed i barndommen, er der et presserende behov for flere data for at løse denne forvirring. Hvis de indonesiske resultater kan gentages, er de politiske konsekvenser for udviklingslandene klare. En udvidelse af konceptet "sikker levering" til at omfatte tilskud af spædbarnet og moderen med vitamin A vil forbedre ernæring og sikre moderskabsprogrammets effekt på en ekstremt omkostningseffektiv måde. Efterhånden som praksis i Indien bevæger sig i stigende grad i retning af ledsaget fødsel, bliver muligheden for at gribe ind lettere med et betydeligt potentiale for at have en dramatisk indvirkning på spædbørnsdødelighed.

Mål og specifikke mål

Det overordnede mål med dette projekt er at forbedre sundheden og overlevelsen for små børn i Indien gennem forbedring af vitamin A-status. Mere specifikt vil dette projekt:

1. Evaluer effektiviteten af ​​vitamin A-tilskud til nyfødte spædbørn (50.000 IE) på dødelighed inden for de første 6 levemåneder ved hjælp af en samfundsbaseret distributions- og resultatvurderingsstrategi.
2. Evaluer effektiviteten af ​​vitamin A-tilskud til nyfødte spædbørn (50.000) på forekomsten og sværhedsgraden af ​​sygelighed inden for de første 6 måneder af livet. Specifikke sygdomme af interesse omfatter diarré og akutte luftvejsinfektioner.
3. Evaluer effektiviteten af ​​vitamin A-tilskud til nyfødte spædbørn (50.000 IE) på spædbørns vækst i løbet af de første 6 måneder af livet.

Disse specifikke mål vil blive opnået ved at gennemføre et samfundsbaseret, randomiseret forsøg med vitamin A-tilskud til nyfødte spædbørn inden for 48 timer efter fødslen i underprivilegerede landlige samfund i Tamil Nadu.

II. Studieprotokol

Oversigt: Det overordnede design af denne undersøgelse vil være et randomiseret, lokalsamfundsbaseret klinisk forsøg. Interventionen, der skal testes for indvirkning på spædbørnsdødelighed, morbiditet og vækst, er tilskud af 50.000 IE vitamin A til den nyfødte inden for 48 timer efter fødslen. Resultater af interesse er dødelighed inden for de første 6 måneder af livet, forekomsten og sværhedsgraden af ​​diarré og akutte luftvejsinfektioner samt vækst.

Denne undersøgelse vil være befolkningsbaseret, således at alle levende fødte inden for en defineret population vil blive indskrevet. Kvinder, der bor i studielandsbyer, vil blive identificeret af landsbybaseret feltpersonale, når de bliver gravide. Informeret samtykke vil blive indhentet på det tidspunkt samt basisdata vedrørende familie- og husstandskarakteristika. Derudover vil feltarbejdere til undersøgelsen spørge kvinden, hvor hun planlægger at føde barnet, hjemme, på et fødehjem eller på hospitalet. Kvinden vil blive tildelt et undersøgelsesnummer og randomiseret på tidspunktet for tilmeldingen til enten A-vitamin- eller placebogruppen. Faktisk supplering vil ske på leveringstidspunktet.

Studiepersonale vil deltage i alle fødsler inden for 24 timer efter fødslen. På det tidspunkt vil barnet blive doseret med enten A-vitamin eller placebo i henhold til deres behandlingsopgave. Fødselsvægten vil blive målt, og detaljer om leveringen vil blive indsamlet. Efter fødslen vil der blive foretaget en kort vital status og morbiditetsvurdering hver anden uge i de første 6 måneder af livet. Hvis et børnedødsfald indberettes, sendes tilsynsførende til husstanden for at verificere dødsfaldet og foretage en verbal obduktion. Alle børn vil modtage 200.000 IE oralt vitamin A på tidspunktet for det 6 måneder lange besøg og udskrives fra undersøgelsen (200.000 IE er den dosis, som regeringen i Tamil Nadu i øjeblikket giver til børn på 6 måneder og ældre).

Analysen vil fokusere på estimering af dødelighedsrater for vitamin A- og placebogrupperne. Disse vil blive sammenlignet ved hjælp af en person-time tilgang samt overlevelsesanalyseteknikker. De to grupper vil blive sammenlignet på basislinjekarakteristika, og enhver ubalance vil blive kontrolleret ved hjælp af standardjusteringsteknikker, herunder logistisk regression og proportionelle faremodeller. Resultater vil blive rapporteret i den videnskabelige litteratur på nationale og internationale møder.

Undersøgelsespopulation:

Studiepopulationen, der er valgt til dette projekt, vil omfatte alle landsbyer i to landdistrikter i Tamil Nadu. De to blokke, der er valgt til inklusion i undersøgelsen, er Kariaypatti og Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) er en ikke-statslig organisation, der er involveret i samfundsudvikling, uddannelse og sundhedsprogrammer for underprivilegerede landdistrikter. Inden for ASSEFA-området i en blok består sundhedsaktiviteterne af et mødre- og børnesundhedsprogram, som driver prænatale klinikker og producerer og leverer fravænningsmad til små børn og gravide kvinder. Motoren for dette program er Sundhedsudvalget i hver landsby. I de fleste ASSEFA-programområder er registreringen af ​​gravide af ASSEFA-personale eller frivillige stort set fuldført. Ikke-ASSEFA-landsbyer er lidt bedre stillet og betjenes primært gennem en række regeringsprogrammer.

Berettigelse: For at maksimere generaliserbarheden af ​​resultaterne af denne undersøgelse vil kriterierne for berettigelse være brede og omfattende. Alle graviditeter, der forekommer inden for de geografiske grænser for de deltagende landsbyer, og som resulterer i et eller flere levende fødte spædbørn, vil være berettiget til rekruttering. Dette vil omfatte flergangsfødsler, dem med medfødte anomalier og dem, der er født tidligt eller med lav fødselsvægt. Afgivelse af informeret samtykke vil være det eneste berettigelseskriterium ud over geografisk berettigelse.

Rekruttering og tilmelding: Gravide kvinder vil blive identificeret fra en række forskellige kilder, ASSEFAs sundhedsudvalgsmedlemmer, svangreklinikker, der drives på månedsbasis af ASSEFA eller regeringen i undersøgelsesområderne, og andre kvindelige udviklingsarbejdere i området. Når en gravid kvinde er identificeret, vil klyngearbejderen forklare undersøgelsen og forsøge at tilmelde emnet. Hvis hun er enig, vil klyngearbejderen fortsætte med tildelingen af ​​et undersøgelses-id-nummer og udfyldelse af baseline-dataindsamlingsformularen, herunder en bestemmelse af, hvor kvinderne planlægger at føde sit barn.

For de kvinder, der er registreret, men planlægger at føde uden for landsbyen, vil der blive truffet særlige foranstaltninger. Der er tre typer af disse kvinder:

i) Dem, der går uden for landsbyen for at føde deres barn og ikke er tilgængelige for vores studiehold (mere end 20 km væk fra landsbyen). Disse kvinder vil blive udelukket fra at deltage i forsøget, men disse babyer vil blive fulgt efter de vender tilbage til landsbyen, kun for 6 måneders dødelighed.

ii) Dem, der går uden for landsbyen for at levere i en anden studielandsby. Disse kvinder vil blive overført til den relevante Cluster Worker, så behandlingsdoserne kan gives i henhold til protokol, og spædbørnene vil følge efter på dette sted, indtil de vender tilbage til deres hjemby. På dette tidspunkt vil filen blive overført tilbage til den relevante Cluster Worker i hjembyen.

iii) Dem, der går uden for landsbyen, ikke for at studere landsbyer, men som er tilgængelige ved en særlig indsats fra vores studievejlederpersonale. Tilgængelig vil blive defineret som værende inden for 20 km fra blokkontoret. Disse kvinder vil blive behandlet og spædbørn doseret af klyngearbejderens supervisor. De vil ikke blive fulgt for sygelighed, men vil blive fulgt for dødelighed baseret på hjembyens familierapporter, indtil de vender tilbage til landsbyen. Efter at have vendt tilbage til hjembyen, vil de fortsat blive fulgt med kun for dødelighed og vækst (ikke sygelighed).

En fjerde speciel situation er de kvinder, der flytter ind i en af ​​vores studielandsbyer midlertidigt for at levere uden for studieområdet. Disse kvinder vil blive inkluderet og indskrevet, så snart de ankommer til vores studielandsbyer, og de vil blive fulgt for sygelighed og dødelighed efter fødslen, indtil de vender hjem. Efter at de forlader landsbyen, vil dødeligheden kun blive fulgt af rapporter fra familien i studielandsbyen.

Randomisering: Randomisering vil blive udført på individuelt niveau, stratificeret efter geografisk område og randomiseret i blokke af størrelse fire for at sikre lige mange babyer i hver behandlingsgruppe. Hver gravid kvinde vil blive tildelt et unikt studienummer på tidspunktet for tilmeldingen. Hvert sæt kapsler (to 25.000 IE kapsler til den nyfødte) vil blive pakket separat og mærket med kvindens navn, adresse og ID-nummer for at undgå forveksling på leveringstidspunktet. Koder til behandlingstildeling vil blive opbevaret i et aflåst arkivskab i en forseglet kuvert på et sted adskilt fra studiets hovedkvarter.

Definition og måling af resultater: Der er et primært og to sekundære resultater, der vil blive evalueret i denne undersøgelse. Det primære resultat er vital status inden for de første 6 måneder af livet. Dødsfald vil blive konstateret under de vitalstatus- og sygelighedsvurderinger, der udføres hver anden uge under et hjemmebesøg. Ethvert barn, der viser sig at være dødt inden for de foregående to uger, vil indlede processen med dødsbekræftelse og dødsårsagsbestemmelse. Dødsårsagsbestemmelse vil identificere både umiddelbare og underliggende årsager ved to uafhængige gennemgange af den verbale obduktionsinformation fra børnelæger. Hvis der er uenighed om dødsårsagen, vil en tredje børnelæge gennemgå dataene og gennemføre et konsensusmøde for at nå frem til en aftalt dødsårsag.

Sekundære resultater omfatter forekomsten og sværhedsgraden af ​​diarré og akutte luftvejsinfektioner i løbet af de første seks måneder af livet, klinikudnyttelse for sygdomme i de første seks måneder og vækst over de første seks måneder. Episoder med diarré, dysenteri, akut respiratorisk sygdom (ARI) og klinikudnyttelse vil være baseret på en modersamtale hver anden uge. Diarré vil blive defineret som 6 eller flere løs, vandig afføring i en 24 timers periode. Dysenteri vil blive defineret som diarré med yderligere blod eller slim i afføringen. Forekomsten af ​​episoder samt deres varighed vil blive vurderet under dataindsamlingsprocessen. Vækst vil kun blive vurderet ved det seks måneder lange besøg, hvor vægt, længde og midt på overarmens omkreds vil blive vurderet ved hjælp af standardprotokoller.

Krav til prøvestørrelse: Tidligere forskning om virkningen af ​​vitamin A-tilskud blandt unge spædbørn i Tamil Nadu og Indonesien tyder på, at vi kan forvente en dødelighedsreduktion på mellem 30 % og 50 %. Fordi selv den nedre ende af dette påvirkningsområde ville være af væsentlig betydning, er prøvestørrelsesberegninger blevet udført ved hjælp af en minimal påviselig reduktion på 30 %.

Spædbørnsdødeligheden (IMR) i Tamil Nadu som helhed er cirka 60/1000 levendefødte. Den befolkning, der er udvalgt til inklusion i denne undersøgelse, er dårligere økonomisk og har dårligere sundhedsstatus end gennemsnittet for Tamil Nadu. Det er derfor sandsynligt, at børnedødeligheden i dette område er højere end staten som helhed. Vi har estimeret det til 70/1000 levendefødte. Undersøgelsesdesignet for dette projekt kræver, at vital statusvurdering afsluttes ved 6 måneders alderen. Derfor vil den forventede dødelighed i de første seks måneder være lavere end den samlede IMR. Dødeligheden falder dramatisk med alderen, selv i det første leveår. Rimelige skøn er, at 75 % af den samlede spædbørnsdødelighed sker i de første seks måneder af livet. Anvendelse af dette tal på den estimerede IMR på 70/1000 levendefødte giver en 6-måneders spædbørnsdødelighed (IMR-6) på 52,5/1000 levendefødte.

Forudsat en type I-fejl på 5 % (2-sidet), 80 % effekt, en IMR-6 på 52,5/1000 i placebogruppen og en minimum påviselig reduktion på 30 % i vitamin A-gruppen, er prøvestørrelsen påkrævet i hver gruppe er ca. 2700 levendefødte. Hvis vi antager et tab på 10 % til opfølgning, bringer dette det nødvendige antal i hver gruppe op på ca. 3000, eller i alt 6000 levendefødte.

Den rå fødselsrate i Tamil Nadu er cirka 20/1000 indbyggere. For at tilmelde 6000 levendefødte på et år, skal vi konstatere alle fødsler i en samlet befolkning på cirka 300.000 eller en befolkning på 150.000 over en toårig tilmeldingsperiode. Vi har valgt at tilmelde leverancer for en periode på 24 måneder.

Referencer

1. Sommer A. Ernæringsblindhed. New York, Oxford University Press, 1983.
2. Sommer A, Tarwotjo I, Hussaini G, et al. Øget dødelighed hos børn med mild A-vitaminmangel. Lancet 1983; 2:585-588.
3. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E, et al. Indvirkning af vitamin A-tilskud på børnedødelighed. Et randomiseret kontrolleret samfundsforsøg. Lancet 1986; 1:1169-1173.
4. Rahmathullah L, Underwood BA, Thulasiraj RD, et al. Reduceret dødelighed blandt børn i det sydlige Indien, der modtager en lille ugentlig dosis vitamin A. N Eng J Med 1990; 33:929-935.
5. Daulaire NMP, Starbuck ES, Houston RM et al. Børnedødelighed efter en høj dosis A-vitamin i en højrisikopopulation. Brit Med J 1992; 304:207-210.
6. West KP Jr, Pokhrel RP, Katz J, et al. Effekten af ​​vitamin A til at reducere førskolebørnsdødelighed i Nepal. Lancet 1991; 338:67-71.
7. Muhilal, Permeisih D, Idjradinata YR, et al. A-vitamin beriget mononatriumglutamat og børns sundhed, vækst og overlevelse: et kontrolleret feltforsøg. Am J Clin Nutr 1988; 48:1271-1276.
8. Ghana VAST Study Team. Vitamin A-tilskud i det nordlige Ghana: virkninger på klinikophold, hospitalsindlæggelser og børnedødelighed. Lancet 1993;342:7-12.
9. Beaton GH, Martorell R, Aronson KJ, et al. Effektiviteten af ​​vitamin A-tilskud til kontrol af små børns sygelighed og dødelighed i udviklingslande. ACC/SCN State of the Art-serien, Nutrition Policy Discussion Paper nr. 13, december 1993, Genève.
10. Agoestina T, Humphrey JH, Taylor GA, et al. Sikkerhed ved en 52 umol (50.000 IE) oral dosis af vitamin A administreret til nyfødte. Bull WHO 1994;72(6):859-868.
11. Humphrey JH, Agoestina T, Wu L, et al. Indvirkning af neonatal vitamin A-tilskud på spædbørns morbiditet og dødelighed. J Pediatrics 1996;128:489-496.
12. de Francisco A, Yasui Y, Chakraborty J. Vitamin A-tilskud givet til mødre efter fødslen reducerer spædbørnsdødelighed og øger symptomer på sygelighed. Præsenteret på XVI IVACG-mødet den 24.-28. oktober 1994, Chiang Rai, Thailand.
13. Olson JA. A-vitaminreserver i leveren hos nyfødte, førskolebørn og voksne, der dør af forskellige årsager i Salvador, Brasilien. Arch Latinoam Nutr 1979; 29:521-545.
14. Olson JA, Gunning DB, Tilton RA. Leverkoncentrationer af vitamin A og carotenoider som funktion af alder og andre parametre for amerikanske børn, der døde af forskellige årsager. Am J Clin Nutr 1984; 39:903-910.
15. Wallingford JC, Underwood BA. A-vitaminmangel ved graviditet, amning og det ammende barn. I Bauernfeind JC (red). Vitamin A-mangel og dets kontrol. Orlando, Florida, Academic Press, 1986: 101-152.
16. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW, et al. Højdosis A-vitamintilskud af ammende indonesiske mødre: virkninger på A-vitaminstatus hos mor og spædbarn. J Nutr 1993; 123:666-675.
17. West KP Jr, Katz J, Shrestha SR, et al. Dødelighed af spædbørn under seks måneder suppleret med vitamin A: et randomiseret, dobbeltmasket forsøg i Nepal. Am J Clin Nutr 1995; 62:143-148.