Suplementacja witaminy A w badaniu noworodków

I. Tło

Różnorodne badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 15 lat wykazały, że kliniczny niedobór witaminy A jest związany ze zwiększoną śmiertelnością u dzieci w wieku przedszkolnym (1,2) oraz że suplementacja populacji z endemicznym subklinicznym niedoborem witaminy A może znacznie zmniejszyć całkowitą śmiertelność (3-8). Niedawna metaanaliza 8 badań klinicznych wykazała, że ​​suplementacja witaminy A u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat zmniejszyła śmiertelność średnio o 23% (9). Chociaż średni wpływ wyniósł 23%, wyniki tych badań różniły się znacznie. Wpływ wyniósł aż 54% wśród dzieci z upośledzonego obszaru Tamil Nadu, którym podawano małe cotygodniowe dawki witaminy A (4).

Chociaż historia wpływu suplementacji witaminą A u dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych jest jasna, nie dotyczy to młodszych niemowląt. Tradycyjnie uważano, że praktyki karmienia piersią w pełnym wymiarze godzin związane z wczesnym niemowlęctwem chronią niemowlę przed niedoborem witaminy A. Dopiero na początku odstawiania od piersi lub niewłaściwego karmienia butelką pojawiły się kliniczne objawy kseroftalmii (1). Ostatnie dowody z różnych miejsc sugerują, że te tradycyjne założenia dotyczące odpowiedniego karmienia piersią w zapewnieniu odpowiedniego odżywienia witaminy A są podejrzane i prawdopodobnie bezpodstawne. Powszechnie wiadomo, że niemowlęta rodzą się z bardzo niskimi zapasami witaminy A w organizmie i są uzależnione od regularnego karmienia piersią lub innych źródeł do budowania zapasów w organizmie (13, 14). Dlatego jeśli mleko matki ma niższe niż normalnie stężenie witaminy A, niemowlę nie będzie w stanie zaspokoić dziennego zapotrzebowania i zwiększyć rezerw organizmu. Stało się jasne, że wiele kobiet w krajach rozwijających się ma niski poziom witaminy A i że ich stężenie w mleku matki może być tylko o połowę niższe niż u kobiet z odpowiednim poziomem witaminy A (15). Ponadto w Indonezji wykazano, że suplementacja kobiet po porodzie może poprawić stężenie witaminy A we krwi i mleku matki (16).

Chociaż staje się coraz bardziej oczywiste, że małe niemowlęta w krajach rozwijających się, w których występuje endemiczny niedobór witaminy A, są znacznie zagrożone niedoborem witaminy A pomimo prawidłowego karmienia piersią, istnieje niewiele danych dotyczących wpływu suplementacji tej grupy witaminą A. Dwie główne badania dotyczyły tego problemu, oba przeprowadzone przez tę samą grupę na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, z przeciwnymi wynikami. Humphrey i in. donieśli w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 2067 niemowląt urodzonych w szpitalu w Bandung w Indonezji, że bezpośrednia suplementacja noworodków w ciągu 24 godzin po urodzeniu za pomocą 50 000 IU witaminy A była bezpieczna (10) i wiązała się z 64% redukcją śmiertelność niemowląt (11). W przeciwieństwie do tego West i in. przebadali ponad 11 000 niemowląt w wieku poniżej sześciu miesięcy w ramach dużej próby interwencyjnej w południowym Nepalu (17). Nie stwierdzili różnicy w śmiertelności między osobami, którym podawano witaminę A, a tymi, którym podawano placebo (ryzyko względne = 1,11, 95% CI 0,86 - 1,42). Jednak między tymi dwoma badaniami istniały znaczące i potencjalnie ważne różnice. Po pierwsze, czas dawkowania był inny. W badaniu indonezyjskim dawkowano niemowlęta w ciągu 24 godzin od urodzenia, podczas gdy w badaniu nepalskim dawkowano niemowlęta, gdy zostały po raz pierwszy zidentyfikowane do badania podczas rundy dystrybucji co cztery miesiące. Średnio więc wiek pierwszego dawkowania wynosił 2 miesiące po okresie największego ryzyka i narażeniu na czynniki dietetyczne i inne czynniki środowiskowe. Może się zdarzyć, że czas podania dawki ma kluczowe znaczenie dla rozwoju wczesnej funkcji odpornościowej lub innych mechanizmów ochronnych. Wsparcie dla odkrycia Indonezji pochodzi z niedawno omówionego badania w Bangladeszu, w którym suplementacja matek po porodzie była związana ze zmniejszeniem śmiertelności niemowląt (12).

Biorąc pod uwagę widoczne kontrowersje w literaturze naukowej dotyczące dawkowania witaminy A we wczesnym dzieciństwie oraz fakt, że pozostaje to okres największego ryzyka śmiertelności w dzieciństwie, pilnie potrzeba więcej danych, aby rozwiązać ten problem. Jeśli ustalenia z Indonezji mogą zostać powtórzone, implikacje polityczne dla krajów rozwijających się są jasne. Rozszerzenie koncepcji „bezpiecznego porodu” o suplementację niemowlęcia i matki witaminą A poprawiłoby wpływ programu żywienia i bezpiecznego macierzyństwa w niezwykle efektywny kosztowo sposób. Ponieważ praktyki w Indiach coraz bardziej zmierzają w kierunku porodu z asystą, możliwość interwencji staje się łatwiejsza ze znacznym potencjałem wywarcia dramatycznego wpływu na śmiertelność niemowląt.

Cele i cele szczegółowe

Ogólnym celem tego projektu jest poprawa zdrowia i przeżywalności małych dzieci w Indiach poprzez poprawę poziomu witaminy A. Dokładniej rzecz ujmując, projekt ten będzie:

1. Oceń skuteczność suplementacji witaminy A noworodków (50 000 IU) na śmiertelność w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, korzystając z lokalnej strategii dystrybucji i oceny wyników.
2. Ocena skuteczności suplementacji witaminą A noworodków (50 000) na częstość występowania i ciężkość zachorowań w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Konkretne choroby będące przedmiotem zainteresowania obejmują biegunkę i ostre infekcje dróg oddechowych.
3. Ocena skuteczności suplementacji witaminy A noworodków (50 000 IU) na wzrost niemowląt w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia.

Te konkretne cele zostaną osiągnięte poprzez przeprowadzenie opartej na społeczności, randomizowanej próby suplementacji witaminy A noworodkom w ciągu 48 godzin od urodzenia w upośledzonych społecznościach wiejskich stanu Tamil Nadu.

II. Protokół badania

Omówienie: Ogólny projekt tego badania będzie przypominał randomizowane badanie kliniczne oparte na społeczności. Interwencją, która ma zostać przetestowana pod kątem wpływu na śmiertelność, zachorowalność i wzrost niemowląt, jest suplementacja 50 000 IU witaminy A noworodkowi w ciągu 48 godzin po porodzie. Interesujące wyniki to śmiertelność w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, częstość występowania i nasilenie biegunki i ostrych infekcji dróg oddechowych oraz wzrost.

Badanie to będzie oparte na populacji, tak że uwzględnione zostaną wszystkie żywe urodzenia w określonej populacji. Kobiety mieszkające w wioskach badawczych zostaną zidentyfikowane przez personel terenowy w wiosce, gdy zajdą w ciążę. W tym czasie zostanie uzyskana świadoma zgoda, jak również podstawowe dane dotyczące charakterystyki rodziny i gospodarstwa domowego. Ponadto pracownicy terenowi badania zapytają kobietę, gdzie planuje urodzić dziecko, w domu, w domu położniczym lub w szpitalu. Kobieta otrzyma numer badania i zostanie losowo przydzielona w momencie rejestracji do grupy otrzymującej witaminę A lub placebo. Rzeczywista suplementacja nastąpi w momencie dostawy.

Pracownicy naukowi będą uczestniczyć we wszystkich porodach w ciągu 24 godzin od porodu. W tym czasie dziecku zostanie podana dawka witaminy A lub placebo zgodnie z przypisanym mu leczeniem. Zostanie zmierzona waga urodzeniowa i zebrane zostaną szczegóły porodu. Po porodzie przez pierwsze 6 miesięcy życia co dwa tygodnie będzie przeprowadzana krótka ocena stanu życiowego i chorobowości. W przypadku zgłoszenia zgonu dziecka opiekunowie zostaną wysłani do gospodarstwa domowego w celu weryfikacji zgonu i przeprowadzenia sekcji zwłok. Wszystkie dzieci otrzymają doustnie 200 000 IU witaminy A podczas 6-miesięcznej wizyty i zostaną wypisane z badania (200 000 IU to dawka obecnie podawana przez rząd Tamil Nadu dzieciom w wieku 6 miesięcy i starszym).

Analiza skupi się na oszacowaniu wskaźników śmiertelności dla grup witaminy A i placebo. Zostaną one porównane przy użyciu podejścia opartego na osobo-czasie oraz technik analizy przeżycia. Obie grupy zostaną porównane na podstawie charakterystyk wyjściowych, a wszelki brak równowagi będzie kontrolowany przy użyciu standardowych technik dostosowawczych, w tym modeli regresji logistycznej i proporcjonalnych zagrożeń. Wyniki zostaną przedstawione w literaturze naukowej, na spotkaniach krajowych i międzynarodowych.

Badana populacja:

Populacja badawcza wybrana do tego projektu będzie obejmowała wszystkie wioski w dwóch blokach wiejskich w stanie Tamil Nadu. Dwa bloki wybrane do włączenia do badania to Kariaypatti i Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) jest organizacją pozarządową zaangażowaną w rozwój społeczności, programy edukacyjne i zdrowotne dla upośledzonych społeczności wiejskich. Na terenie bloku ASSEFA działania zdrowotne obejmują program zdrowia matki i dziecka, który prowadzi kliniki prenatalne oraz produkuje i dostarcza żywność dla małych dzieci i kobiet w ciąży. Siłą napędową tego programu jest Komitet Zdrowia w każdej wiosce. W większości obszarów programowych ASSEFA rejestracja kobiet w ciąży przez pracowników lub wolontariuszy ASSEFA jest praktycznie zakończona. Wioski spoza ASSEFA są nieco lepiej sytuowane i obsługiwane głównie za pośrednictwem różnych programów rządowych.

Kwalifikowalność: Aby zmaksymalizować możliwość uogólnienia wyników tego badania, kryteria kwalifikowalności będą szerokie i obejmujące wszystkich. Wszystkie ciąże, które wystąpią w granicach geograficznych uczestniczących wiosek, w wyniku których narodzi się żywe dziecko (niemowlęta), będą kwalifikować się do rekrutacji. Obejmuje to porody mnogie, te z wadami wrodzonymi oraz te urodzone przedwcześnie lub z niską masą urodzeniową. Wyrażenie świadomej zgody będzie jedynym kryterium kwalifikowalności oprócz kwalifikowalności geograficznej.

Rekrutacja i rejestracja: Kobiety w ciąży będą identyfikowane z różnych źródeł, członków Komisji Zdrowia ASSEFA, klinik opieki przedporodowej prowadzonych co miesiąc przez ASSEFA lub rząd na obszarach objętych badaniem oraz innych pracowników zajmujących się rozwojem kobiet w okolicy. Po zidentyfikowaniu kobiety w ciąży pracownik klastra wyjaśni badanie i spróbuje zarejestrować pacjentkę. Jeśli wyrazi zgodę, pracownik klastra przystąpi do nadania numeru identyfikacyjnego badania i wypełnienia formularza zbierania danych wyjściowych, w tym ustalenia, gdzie kobieta planuje urodzić dziecko.

W przypadku kobiet, które są zarejestrowane, ale planują poród poza miejscowością, zostaną podjęte specjalne działania. Są trzy rodzaje takich kobiet:

i) Ci, którzy wyjeżdżają poza wioskę, aby urodzić swoje dziecko i nie są osiągalni przez nasze zespoły badawcze (ponad 20 km od wioski). Te kobiety zostaną wykluczone z udziału w badaniu, ale te dzieci będą obserwowane po powrocie do wioski, tylko do 6-miesięcznej śmiertelności.

ii) Ci, którzy wyjeżdżają poza wioskę, aby dostarczać w innej wiosce badawczej. Te kobiety zostaną przeniesione do odpowiedniego pracownika klastra, aby dawki lecznicze mogły być podane zgodnie z protokołem, a niemowlęta będą podążać w tym miejscu, dopóki nie wrócą do swojej rodzinnej wioski. W tym czasie plik zostanie przesłany z powrotem do odpowiedniego pracownika klastra w wiosce macierzystej.

iii) Tych, którzy wyjeżdżają poza wieś, nie w celu studiowania wiosek, ale do których można dotrzeć dzięki specjalnym wysiłkom naszego personelu nadzorującego studia. Osiągalny zostanie zdefiniowany jako znajdujący się w promieniu 20 km od Biura Blokowego. Te kobiety będą leczone, a niemowlętom dawkowane przez opiekuna pracownika klastra. Nie będą śledzeni pod kątem zachorowalności, ale będą obserwowani pod kątem śmiertelności w oparciu o raporty rodzinne z rodzinnej wioski, dopóki nie wrócą do wioski. Po powrocie do rodzinnej wioski będą nadal obserwowani tylko pod kątem śmiertelności i wzrostu (nie zachorowalności).

Czwartą szczególną sytuacją są kobiety, które tymczasowo przeprowadzają się do jednej z naszych wiosek badawczych, aby rodzić poza obszarem badawczym. Te kobiety zostaną włączone i zapisane, gdy tylko przybędą do naszych wiosek badawczych i będą obserwowane pod kątem zachorowalności i śmiertelności po urodzeniu, aż do powrotu do domu. Po opuszczeniu wioski, po śmiertelności będą tylko raporty od rodziny w wiosce badawczej.

Randomizacja: Randomizacja zostanie przeprowadzona na poziomie indywidualnym, z podziałem na obszary geograficzne i randomizowana w blokach o rozmiarze cztery, aby zapewnić równą liczbę dzieci w każdej grupie terapeutycznej. Każdej kobiecie w ciąży zostanie przypisany niepowtarzalny numer badania w momencie rejestracji. Każdy zestaw kapsułek (dwie kapsułki 25 000 j.m. dla noworodka) zostanie zapakowany oddzielnie i opatrzony imieniem i nazwiskiem kobiety, adresem i numerem identyfikacyjnym, aby uniknąć pomyłek w momencie dostawy. Kody przydziału leczenia będą przechowywane w zamkniętej szafce na akta w zapieczętowanej kopercie w miejscu innym niż siedziba badania.

Definicja i pomiar wyników: W tym badaniu zostaną ocenione jeden główny i dwa drugorzędne wyniki. Podstawowym wynikiem jest stan życiowy w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Zgony będą stwierdzane podczas oceny stanu życiowego i zachorowalności przeprowadzanej co dwa tygodnie podczas wizyty domowej. Każde dziecko, które zmarło w ciągu ostatnich dwóch tygodni, rozpocznie proces weryfikacji śmierci i ustalenia przyczyny śmierci. Ustalenie przyczyny zgonu pozwoli zidentyfikować zarówno bezpośrednie, jak i leżące u podstaw przyczyny zgonu na podstawie dwóch niezależnych analiz ustnych informacji z sekcji zwłok przez pediatrów. Jeśli nie ma zgody co do przyczyny zgonu, trzeci pediatra dokona przeglądu danych i przeprowadzi spotkanie konsensusowe, aby dojść do uzgodnionej przyczyny zgonu.

Drugorzędne wyniki obejmują częstość występowania i nasilenie biegunki oraz ostrych infekcji dróg oddechowych w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia, wykorzystanie kliniki w przypadku chorób w ciągu pierwszych sześciu miesięcy oraz wzrost w ciągu pierwszych sześciu miesięcy. Epizody biegunki, czerwonki, ostrej choroby układu oddechowego (ARI) i wykorzystanie kliniki będą opierać się na rozmowie z matką przeprowadzanej co dwa tygodnie. Biegunkę definiuje się jako 6 lub więcej luźnych, wodnistych stolców w ciągu 24 godzin. Czerwonka zostanie zdefiniowana jako biegunka z dodatkową historią krwi lub śluzu w stolcu. Częstość występowania epizodów oraz czas ich trwania zostaną ocenione podczas procesu zbierania danych. Wzrost zostanie oceniony dopiero podczas sześciomiesięcznej wizyty, podczas której zostanie oceniona waga, długość i środkowy obwód ramienia przy użyciu standardowych protokołów.

Wymagania dotyczące wielkości próby: Poprzednie badania nad wpływem suplementacji witaminą A wśród młodych niemowląt w Tamil Nadu i Indonezji sugerują, że możemy spodziewać się zmniejszenia śmiertelności o 30% do 50%. Ponieważ nawet dolna granica tego zakresu wpływu miałaby istotne znaczenie, obliczenia wielkości próby zostały wykonane przy użyciu minimalnej wykrywalnej redukcji wynoszącej 30%.

Wskaźnik śmiertelności niemowląt (IMR) w stanie Tamil Nadu jako całości wynosi około 60/1000 żywych urodzeń. Populacja wybrana do włączenia do niniejszego badania jest uboższa ekonomicznie i ma gorszy stan zdrowia niż średnia dla stanu Tamil Nadu. Prawdopodobne jest zatem, że śmiertelność niemowląt na tym terenie jest wyższa niż w całym stanie. Oszacowaliśmy to na 70/1000 żywych urodzeń. Projekt badania w ramach tego projektu przewiduje zakończenie oceny stanu życiowego dziecka w wieku 6 miesięcy. W związku z tym oczekiwany wskaźnik śmiertelności w ciągu pierwszych sześciu miesięcy będzie niższy niż całkowity IMR. Wskaźniki śmiertelności drastycznie spadają wraz z wiekiem, nawet w pierwszym roku życia. Rozsądne szacunki wskazują, że 75% całkowitej śmiertelności niemowląt ma miejsce w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia. Zastosowanie tej liczby do szacowanego IMR wynoszącego 70/1000 żywych urodzeń daje 6-miesięczny wskaźnik śmiertelności niemowląt (IMR-6) wynoszący 52,5/1000 żywych urodzeń.

Zakładając błąd typu I na poziomie 5% (dwustronny), moc 80%, IMR-6 wynoszący 52,5/1000 w grupie placebo i minimalne wykrywalne zmniejszenie o 30% w grupie witaminy A, wielkość próby wymagana w każda grupa to około 2700 żywych urodzeń. Jeśli założymy 10% stratę w okresie obserwacji, to liczba wymagana w każdej grupie wynosi około 3000, czyli łącznie 6000 żywych urodzeń.

Surowy współczynnik urodzeń w Tamil Nadu wynosi około 20/1000 mieszkańców. Aby zarejestrować 6000 żywych urodzeń w ciągu jednego roku, musimy ustalić wszystkie urodzenia w łącznej populacji około 300 000 lub w populacji 150 000 w ciągu dwuletniego okresu rejestracji. Wybraliśmy rejestrację dostaw na okres 24 miesięcy.

Bibliografia

1. Sommer A. Ślepota żywieniowa. Nowy Jork, Oxford University Press, 1983.
2. Sommer A, Tarwotjo I, Hussaini G i in. Zwiększona śmiertelność u dzieci z łagodnym niedoborem witaminy A. Lancet 1983; 2:585-588.
3. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E i in. Wpływ suplementacji witaminy A na śmiertelność dzieci. Randomizowana, kontrolowana próba społecznościowa. Lancet 1986; 1:1169-1173.
4. Rahmathullah L, Underwood BA, Thulasiraj RD i in. Zmniejszona śmiertelność wśród dzieci w południowych Indiach otrzymujących małą tygodniową dawkę witaminy A. N Eng J Med 1990; 33:929-935.
5. Daulaire NMP, Starbuck ES, Houston RM i in. Śmiertelność dziecięca po podaniu dużej dawki witaminy A w populacji wysokiego ryzyka. Brit Med J 1992; 304:207-210.
6. West KP Jr, Pokhrel RP, Katz J i in. Skuteczność witaminy A w zmniejszaniu śmiertelności dzieci w wieku przedszkolnym w Nepalu. Lancet 1991; 338:67-71.
7. Muhilal, Permeisih D, Idjradinata YR i in. Wzbogacony witaminą A glutaminian sodu oraz zdrowie, wzrost i przeżycie dzieci: kontrolowana próba terenowa. Am J Clin Nutr 1988; 48:1271-1276.
8. Zespół badawczy VAST z Ghany. Suplementacja witaminy A w północnej Ghanie: wpływ na frekwencję w klinice, przyjęcia do szpitala i śmiertelność dzieci. Lancet 1993;342:7-12.
9. Beaton GH, Martorell R, Aronson KJ i in. Skuteczność suplementacji witaminy A w kontroli zachorowalności i śmiertelności małych dzieci w krajach rozwijających się. ACC/SCN State of the Art Series, dokument do dyskusji na temat polityki żywieniowej nr 13, grudzień 1993 r., Genewa.
10. Agoestina T, Humphrey JH, Taylor GA i in. Bezpieczeństwo jednej doustnej dawki 52 umoli (50 000 IU) witaminy A podawanej noworodkom. Byk WHO 1994;72(6):859-868.
11. Humphrey JH, Agoestina T, Wu L i in. Wpływ suplementacji witaminy A u noworodków na chorobowość i śmiertelność niemowląt. J Pediatrics 1996;128:489-496.
12. de Francisco A, Yasui Y, Chakraborty J. Suplementacja witaminą A podawana matkom po porodzie zmniejsza śmiertelność niemowląt i nasila objawy zachorowalności. Przedstawiono na XVI Spotkaniu IVACG, 24-28 października 1994 r., Chiang Rai, Tajlandia.
13. Olson JA. Zapasy witaminy A w wątrobie noworodków, dzieci w wieku przedszkolnym i dorosłych umierających z różnych przyczyn w Salvadorze w Brazylii. Arch Latinoam Nutr 1979; 29:521-545.
14. Olson JA, Gunning DB, Tilton RA. Stężenia wątroby witaminy A i karotenoidów w funkcji wieku i innych parametrów amerykańskich dzieci, które zmarły z różnych przyczyn. Am J Clin Nutr 1984; 39:903-910.
15. Wallingford JC, Underwood BA. Niedobór witaminy A w ciąży, laktacji i karmieniu piersią. W Bauernfeind JC (red.). Niedobór witaminy A i jego kontrola. Orlando, Floryda, Academic Press, 1986: 101-152.
16. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW i in. Suplementacja wysokiej dawki witaminy A karmiących piersią indonezyjskich matek: wpływ na stan witaminy A matki i niemowlęcia. J Nutr 1993; 123:666-675.
17. West KP Jr, Katz J, Shrestha SR i in. Śmiertelność niemowląt poniżej szóstego miesiąca życia uzupełnionych witaminą A: randomizowana, podwójnie zaślepiona próba w Nepalu. Am J Clin Nutr 1995; 62:143-148.