Vitamine A-suppletie in studie bij pasgeborenen

ik. Achtergrond

Verschillende onderzoeken van de afgelopen 15 jaar hebben aangetoond dat klinische vitamine A-deficiëntie geassocieerd is met verhoogde mortaliteit bij kinderen in de voorschoolse leeftijd (1,2) en dat suppletie van populaties met endemische subklinische vitamine A-deficiëntie de totale mortaliteit aanzienlijk kan verminderen. (3-8). Een recente meta-analyse van 8 klinische onderzoeken toonde aan dat vitamine A-suppletie bij kinderen van 6 maanden tot en met 5 jaar de mortaliteit met gemiddeld 23% verminderde (9). Hoewel de gemiddelde impact 23% was, was er een aanzienlijke variatie in de resultaten van deze onderzoeken. De impact was maar liefst 54% bij kinderen in een kansarm gebied van Tamil Nadu, aangevuld met kleine wekelijkse doses vitamine A (4).

Hoewel het verhaal van de impact van vitamine A-suppletie bij kinderen van 6 maanden en ouder duidelijk is, is dat niet het geval voor jongere baby's. Van oudsher wordt gedacht dat de voltijdse borstvoedingspraktijken die gepaard gaan met de vroege kinderjaren, de baby beschermden tegen vitamine A-tekort. Pas bij het begin van het spenen of het misbruik van flesvoeding verschenen de klinische symptomen van xeroftalmie (1). Recent bewijs uit verschillende locaties suggereert dat deze traditionele aannames over de geschiktheid van borstvoeding voor het verzekeren van voldoende vitamine A-voeding verdacht en waarschijnlijk ongegrond zijn. Het is algemeen bekend dat baby's worden geboren met zeer lage lichaamsvoorraden vitamine A en dat ze afhankelijk zijn van regelmatige borstvoeding of andere bronnen om lichaamsvoorraden op te bouwen (13, 14). Daarom, als de moedermelk van de moeder een lagere dan normale concentratie vitamine A heeft, zal het kind niet in staat zijn om aan de dagelijkse behoeften te voldoen en de lichaamsreserves te vergroten. Het is duidelijk geworden dat veel vrouwen in ontwikkelingslanden zelf een slechte vitamine A-status hebben en dat hun moedermelkconcentraties misschien maar de helft zijn van die van vrouwen met een adequate vitamine A-status (15). Daarnaast is in Indonesië aangetoond dat suppletie van vrouwen na de bevalling de vitamine A-concentratie in hun bloed en moedermelk kan verbeteren (16).

Hoewel het steeds duidelijker wordt dat jonge baby's in ontwikkelingslanden met een endemisch vitamine A-tekort een aanzienlijk risico lopen om vitamine A-tekort te krijgen, ondanks adequaat borstvoedingsgedrag, zijn er weinig gegevens over de impact van het aanvullen van deze groep met vitamine A. Twee belangrijke studies hebben dit probleem aangepakt, beide uitgevoerd door dezelfde groep aan de Johns Hopkins University, met tegengestelde bevindingen. Humphrey et al. hebben gemeld, in een gerandomiseerde klinische studie van 2067 baby's geboren in een ziekenhuis in Bandung, Indonesië, dat directe suppletie van pasgeboren baby's binnen 24 uur na de geboorte met 50.000 IE vitamine A veilig was (10) en gepaard ging met een vermindering van 64% in kindersterfte (11). West et al. bestudeerde meer dan 11.000 baby's jonger dan zes maanden in hun grote interventieproef in het zuiden van Nepal (17). Ze vonden geen verschil in mortaliteit tussen degenen die werden aangevuld met vitamine A versus degenen die placebo kregen (relatief risico = 1,11, 95% BI 0,86 - 1,42). Er waren echter significante en potentieel belangrijke verschillen tussen deze twee onderzoeken. Ten eerste was het tijdstip van doseren anders. In het Indonesische onderzoek werden baby's binnen 24 uur na de geboorte gedoseerd, terwijl in het Nepalese onderzoek baby's werden gedoseerd toen ze voor het eerst in het onderzoek werden opgenomen tijdens hun distributierondes om de vier maanden. Gemiddeld was de leeftijd bij de eerste dosering 2 maanden na de periode met het hoogste risico en blootstelling aan voedings- en andere omgevingsfactoren. Het kan zijn dat het tijdstip van toediening van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van een vroege immuunfunctie of andere beschermende mechanismen. Ondersteuning voor de Indonesische bevindingen is afkomstig van een recentelijk besproken onderzoek in Bangladesh, waar suppletie van moeders na de bevalling in verband werd gebracht met een vermindering van de kindersterfte (12).

Gezien de schijnbare controverse in de wetenschappelijke literatuur over vroege dosering van vitamine A bij zuigelingen en het feit dat dit de periode met het hoogste risico op sterfte tijdens de kindertijd blijft, zijn er dringend meer gegevens nodig om deze verwarring op te lossen. Als de Indonesische bevindingen kunnen worden gerepliceerd, zijn de beleidsimplicaties voor ontwikkelingslanden duidelijk. Een uitbreiding van het "veilige bevalling"-concept met suppletie van het kind en de moeder met vitamine A zou de impact van voeding en veilig moederschap op een uiterst kostenefficiënte manier verbeteren. Nu praktijken in India steeds meer in de richting van begeleide bevallingen gaan, wordt de mogelijkheid om in te grijpen gemakkelijker met een aanzienlijk potentieel voor een dramatische impact op de kindersterfte.

Doelen en specifieke doelen

Het algemene doel van dit project is om de gezondheid en overleving van jonge kinderen in India te verbeteren door verbetering van de vitamine A-status. Meer specifiek zal dit project:

1. Evalueer de werkzaamheid van vitamine A-suppletie van pasgeboren baby's (50.000 IE) op de mortaliteit binnen de eerste 6 maanden van het leven met behulp van een op de gemeenschap gebaseerde strategie voor distributie en uitkomstbeoordeling.
2. Evalueer de werkzaamheid van vitamine A-suppletie bij pasgeboren baby's (50.000) op de incidentie en ernst van morbiditeit binnen de eerste 6 maanden van hun leven. Specifieke morbiditeiten die van belang zijn, zijn onder meer diarree en acute luchtweginfecties.
3. Evalueer de werkzaamheid van vitamine A-suppletie van pasgeboren baby's (50.000 IE) op de groei van baby's gedurende de eerste 6 maanden van hun leven.

Deze specifieke doelen zullen worden bereikt door een op de gemeenschap gebaseerde, gerandomiseerde studie uit te voeren van vitamine A-suppletie bij pasgeboren baby's binnen 48 uur na de geboorte in kansarme plattelandsgemeenschappen van Tamil Nadu.

II. Leerprotocool

Overzicht: De algemene opzet van deze studie zal die van een gerandomiseerde, op de gemeenschap gebaseerde klinische studie zijn. De interventie die moet worden getest op impact op kindersterfte, morbiditeit en groei is suppletie van 50.000 IE vitamine A aan de pasgeborene binnen 48 uur na de bevalling. Uitkomsten van belang zijn mortaliteit binnen de eerste 6 maanden van het leven, de incidentie en ernst van diarree en acute luchtweginfecties, en groei.

Dit onderzoek zal gebaseerd zijn op een populatie, zodat alle levendgeborenen binnen een bepaalde populatie worden ingeschreven. Vrouwen die in studiedorpen wonen, zullen worden geïdentificeerd door veldmedewerkers in het dorp wanneer ze zwanger worden. Op dat moment zal geïnformeerde toestemming worden verkregen, evenals basisgegevens met betrekking tot gezins- en huishoudenkenmerken. Daarnaast zullen veldwerkers voor het onderzoek de vrouw vragen waar ze van plan is het kind te bevallen: thuis, in een kraamkliniek of in het ziekenhuis. De vrouw krijgt een studienummer toegewezen en wordt op het moment van inschrijving gerandomiseerd in de vitamine A- of placebogroep. Daadwerkelijke suppletie zal plaatsvinden op het moment van levering.

Studiepersoneel zal alle bevallingen binnen 24 uur na de geboorte bijwonen. Op dat moment krijgt het kind vitamine A of een placebo toegediend, afhankelijk van de behandelopdracht. Het geboortegewicht wordt gemeten en de details van de bevalling worden verzameld. Na de bevalling wordt gedurende de eerste 6 levensmaanden om de twee weken een korte beoordeling van de vitale status en morbiditeit uitgevoerd. Als een overlijden van een kind wordt gemeld, worden supervisors naar het huishouden gestuurd om het overlijden te verifiëren en een mondelinge autopsie uit te voeren. Alle kinderen krijgen 200.000 IE orale vitamine A op het moment van het bezoek van 6 maanden en worden uit het onderzoek ontslagen (200.000 IE is de dosis die momenteel door de regering van Tamil Nadu wordt verstrekt aan kinderen van 6 maanden en ouder).

De analyse zal zich richten op het schatten van sterftecijfers voor de vitamine A- en placebogroepen. Deze zullen worden vergeleken met behulp van een persoon-tijdbenadering en technieken voor overlevingsanalyse. De twee groepen zullen worden vergeleken op basiskenmerken en elke onevenwichtigheid zal worden gecontroleerd met behulp van standaard aanpassingstechnieken, waaronder logistische regressie en modellen voor proportionele risico's. De resultaten zullen worden gerapporteerd in de wetenschappelijke literatuur, op nationale en internationale bijeenkomsten.

Studiepopulatie:

De onderzoekspopulatie die voor dit project is gekozen, omvat alle dorpen in twee plattelandsblokken in Tamil Nadu. De twee blokken die zijn gekozen voor opname in het onderzoek zijn Kariaypatti en Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) is een niet-gouvernementele organisatie die betrokken is bij gemeenschapsontwikkeling, onderwijs en gezondheidsprogramma's voor kansarme plattelandsgemeenschappen. Binnen het ASSEFA-gebied van een blok bestaan ​​de gezondheidsactiviteiten uit een gezondheidsprogramma voor moeders en kinderen, dat prenatale klinieken runt en babyvoeding produceert en levert aan jonge kinderen en zwangere vrouwen. De motor van dit programma is de Gezondheidscommissie in elk dorp. In de meeste programmagebieden van ASSEFA is de registratie van zwangere vrouwen door personeel of vrijwilligers van ASSEFA vrijwel voltooid. Niet-ASSEFA-dorpen zijn iets beter af en worden voornamelijk bediend via een verscheidenheid aan overheidsprogramma's.

Geschiktheid: om de generaliseerbaarheid van de resultaten van deze studie te maximaliseren, zullen de criteria om in aanmerking te komen breed en inclusief zijn. Alle zwangerschappen die plaatsvinden binnen de geografische grenzen van de deelnemende dorpen en resulteren in een levend geboren kind(eren), komen in aanmerking voor werving. Dit omvat meerlinggeboorten, degenen met aangeboren afwijkingen en degenen die te vroeg zijn geboren of met een laag geboortegewicht. Verstrekking van geïnformeerde toestemming zal het enige geschiktheidscriterium zijn naast geografische geschiktheid.

Werving en inschrijving: Zwangere vrouwen zullen worden geïdentificeerd uit verschillende bronnen, de leden van de ASSEFA Gezondheidscommissie, de prenatale zorgklinieken die maandelijks worden gerund door ASSEFA of de overheid in de studiegebieden, en andere ontwikkelingswerkers voor vrouwen in het gebied. Zodra een zwangere vrouw is geïdentificeerd, zal de clustermedewerker het onderzoek uitleggen en proberen het onderwerp in te schrijven. Als ze ermee instemt, gaat de clustermedewerker verder met het toekennen van een onderzoeks-ID-nummer en het invullen van het basisformulier voor het verzamelen van gegevens, inclusief het bepalen waar de vrouw van plan is haar kind te bevallen.

Voor vrouwen die wel geregistreerd staan, maar van plan zijn om buiten het dorp te bevallen, zullen speciale acties worden ondernomen. Er zijn drie soorten van deze vrouwen:

i) Degenen die buiten het dorp gaan om hun kind te baren en niet bereikbaar zijn voor onze studieteams (meer dan 20 km van het dorp). Deze vrouwen zullen worden uitgesloten van deelname aan de proef, maar deze baby's zullen worden gevolgd nadat ze zijn teruggekeerd naar het dorp, alleen voor sterfte gedurende 6 maanden.

ii) Degenen die buiten het dorp gaan om te bevallen in een ander studiedorp. Deze vrouwen zullen worden overgeplaatst naar de juiste Cluster Worker zodat de behandelingsdoses kunnen worden gegeven volgens het protocol en de baby's zullen op deze locatie worden gevolgd tot ze terugkeren naar hun geboortedorp. Op dat moment wordt het bestand teruggestuurd naar de juiste Clusterwerker in het thuisdorp.

iii) Degenen die buiten het dorp gaan, niet om dorpen te bestuderen, maar die bereikbaar zijn door speciale inspanningen van onze studiebegeleiders. Bereikbaar wordt gedefinieerd als zijnde binnen 20 km van het Block Office. Deze vrouwen worden behandeld en zuigelingen gedoseerd door de supervisor van de clusterwerker. Ze zullen niet worden gevolgd voor morbiditeit, maar zullen worden gevolgd voor mortaliteit op basis van familierapporten van het thuisdorp totdat ze terugkeren naar het dorp. Na terugkeer in het geboortedorp worden ze alleen gevolgd voor sterfte en groei (niet voor morbiditeit).

Een vierde bijzondere situatie zijn die vrouwen die tijdelijk in een van onze studiedorpen komen wonen om van buiten het studiegebied te bevallen. Deze vrouwen zullen worden opgenomen en ingeschreven zodra ze in onze studiedorpen aankomen en ze zullen na de geboorte worden gevolgd op morbiditeit en mortaliteit tot ze naar huis terugkeren. Nadat ze het dorp hebben verlaten, wordt alleen de sterfte gevolgd door rapporten van de familie in het studiedorp.

Randomisatie: Randomisatie zal worden uitgevoerd op individueel niveau, gestratificeerd per geografisch gebied en gerandomiseerd in blokken van maat vier om een ​​gelijk aantal baby's in elke behandelingsgroep te verzekeren. Elke zwangere vrouw krijgt bij inschrijving een uniek studienummer toegewezen. Elke set capsules (twee capsules van 25.000 IE voor de pasgeborene) wordt apart verpakt en gelabeld met de naam, het adres en het ID-nummer van de vrouw om verwisselingen bij de bevalling te voorkomen. De codes voor de behandelingsopdracht worden bewaard in een afgesloten archiefkast in een verzegelde envelop op een andere locatie dan het hoofdkwartier van de studie.

Definitie en meting van uitkomsten: Er zijn één primaire en twee secundaire uitkomsten die in dit onderzoek zullen worden geëvalueerd. De primaire uitkomstmaat is de vitale status binnen de eerste 6 maanden van het leven. Sterfgevallen worden vastgesteld tijdens de tweewekelijkse vitale status- en morbiditeitsonderzoeken tijdens een huisbezoek. Elk kind dat in de afgelopen twee weken is overleden, start het proces van overlijdensverificatie en vaststelling van de doodsoorzaak. Vaststelling van de doodsoorzaak zal zowel directe als onderliggende oorzaken identificeren door twee onafhankelijke beoordelingen van de verbale autopsie-informatie door kinderartsen. Als er onenigheid is over de doodsoorzaak, zal een derde kinderarts de gegevens beoordelen en een consensusvergadering houden om tot een overeengekomen doodsoorzaak te komen.

Secundaire uitkomsten zijn de incidentie en ernst van diarree en acute luchtweginfecties gedurende de eerste zes maanden van het leven, het gebruik van de kliniek voor ziekten gedurende de eerste zes maanden en de groei gedurende de eerste zes maanden. Episodes van diarree, dysenterie, acute luchtwegaandoeningen (ARI) en gebruik van de kliniek worden gebaseerd op een interview met de moeder dat om de twee weken wordt gehouden. Diarree wordt gedefinieerd als 6 of meer losse, waterige ontlasting in een periode van 24 uur. Dysenterie wordt gedefinieerd als diarree met de aanvullende geschiedenis van bloed of slijm in de ontlasting. De incidentie van episodes en hun duur zullen worden beoordeeld tijdens het gegevensverzamelingsproces. De groei wordt alleen beoordeeld tijdens het bezoek van zes maanden, waarbij gewicht, lengte en middenbovenarmomtrek worden beoordeeld met behulp van standaardprotocollen.

Vereisten voor de grootte van de steekproef: Eerder onderzoek naar de impact van vitamine A-suppletie bij jonge baby's in Tamil Nadu en Indonesië suggereert dat we een sterftevermindering van 30% tot 50% mogen verwachten. Omdat zelfs de onderkant van dit effectbereik van aanzienlijk belang zou zijn, zijn de berekeningen van de steekproefomvang uitgevoerd met een minimale detecteerbare reductie van 30%.

Het kindersterftecijfer (IMR) in Tamil Nadu als geheel is ongeveer 60/1000 levendgeborenen. De populatie die is geselecteerd voor opname in deze studie is economisch armer en heeft een slechtere gezondheidstoestand dan het gemiddelde voor Tamil Nadu. Het is daarom waarschijnlijk dat het kindersterftecijfer in dit gebied hoger is dan in de staat als geheel. We schatten het op 70/1000 levendgeborenen. Het onderzoeksontwerp voor dit project vereist dat de beoordeling van de vitale status wordt afgerond op de leeftijd van 6 maanden. Hierdoor zal het verwachte sterftecijfer in de eerste zes maanden lager zijn dan de totale IMR. Sterftecijfers dalen dramatisch met de leeftijd, zelfs in het eerste levensjaar. Redelijke schattingen zijn dat 75% van de totale kindersterfte plaatsvindt in de eerste zes levensmaanden. Als dit cijfer wordt toegepast op de geschatte IMR van 70/1000 levendgeborenen, geeft dit een 6-maands kindersterfte (IMR-6) van 52,5/1000 levendgeborenen.

Uitgaande van een type I-fout van 5% (2-zijdig), 80% power, een IMR-6 van 52,5/1000 in de placebogroep en een minimaal detecteerbare reductie van 30% in de vitamine A-groep, is de vereiste steekproefomvang in elke groep is ongeveer 2700 levendgeborenen. Als we uitgaan van een uitval van 10% voor follow-up, brengt dit het vereiste aantal in elke groep op ongeveer 3000, of een totaal van 6000 levendgeborenen.

Het ruwe geboortecijfer in Tamil Nadu is ongeveer 20/1000 inwoners. Om 6000 levendgeborenen in één jaar te registreren, moeten we alle geboorten vaststellen in een totale populatie van ongeveer 300.000 of een populatie van 150.000 over een registratieperiode van twee jaar. Wij hebben ervoor gekozen om leveringen in te schrijven voor een periode van 24 maanden.

Referenties

1. Sommer A. Voedingsblindheid. New York, Oxford University Press, 1983.
2. Sommer A, Tarwotjo I, Hussaini G, et al. Verhoogde sterfte bij kinderen met een licht vitamine A-tekort. Lancet 1983; 2:585-588.
3. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E, et al. Impact van vitamine A-suppletie op kindersterfte. Een gerandomiseerde gecontroleerde gemeenschapsproef. Lancet 1986; 1:1169-1173.
4. Rahmathullah L, Underwood BA, Thulasiraj RD, et al. Verminderde sterfte onder kinderen in Zuid-India die een kleine wekelijkse dosis vitamine A kregen. N Eng J Med 1990; 33:929-935.
5. Daulaire NMP, Starbuck ES, Houston RM et al. Kindersterfte na een hoge dosis vitamine A in een hoogrisicopopulatie. Brit Med J 1992; 304:207-210.
6. West KP Jr, Pokhrel RP, Katz J, et al. Werkzaamheid van vitamine A bij het terugdringen van voorschoolse kindersterfte in Nepal. Lancet 1991; 338:67-71.
7. Muhilal, Permeisih D, Idjradinata YR, et al. Vitamine A verrijkt mononatriumglutamaat en gezondheid, groei en overleving van kinderen: een gecontroleerde veldproef. Am J Clin Nutr 1988; 48:1271-1276.
8. Ghana VAST-studieteam. Vitamine A-suppletie in Noord-Ghana: effecten op kliniekbezoek, ziekenhuisopnames en kindersterfte. Lancet 1993;342:7-12.
9. Beaton GH, Martorell R, Aronson KJ, et al. Effectiviteit van vitamine A-suppletie bij de beheersing van de morbiditeit en mortaliteit van jonge kinderen in ontwikkelingslanden. ACC/SCN State of the Art Series, Nutrition Policy Discussion Paper nr. 13, december 1993, Genève.
10. Agoestina T, Humphrey JH, Taylor GA, et al. Veiligheid van één orale dosis van 52 umol (50.000 IE) vitamine A toegediend aan pasgeborenen. Stier WHO 1994;72(6):859-868.
11. Humphrey JH, Agoestina T, Wu L, et al. Impact van neonatale vitamine A-suppletie op de morbiditeit en mortaliteit bij zuigelingen. J Kindergeneeskunde 1996; 128: 489-496.
12. de Francisco A, Yasui Y, Chakraborty J. Vitamine A-suppletie die na de bevalling aan moeders wordt gegeven, vermindert de kindersterfte en verhoogt de symptomen van morbiditeit. Gepresenteerd op de XVI IVACG-bijeenkomst, 24-28 oktober 1994, Chiang Rai, Thailand.
13. Olson JA. Lever vitamine A-reserves van pasgeborenen, kleuters en volwassenen die aan verschillende oorzaken sterven in Salvador, Brazilië. Boog Latinoam Nutr 1979; 29:521-545.
14. Olson JA, Gunning DB, Tilton RA. Leverconcentraties van vitamine A en carotenoïden als functie van leeftijd en andere parameters van Amerikaanse kinderen die stierven door verschillende oorzaken. Am J Clin Nutr 1984; 39:903-910.
15. Wallingford JC, Underwood BA. Vitamine A-tekort bij zwangerschap, borstvoeding en het zogende kind. In Bauernfeind JC (ed). Vitamine A-tekort en de controle ervan. Orlando, Florida, Academic Press, 1986: 101-152.
16. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW, et al. Hoge dosis vitamine A-suppletie van Indonesische moeders die borstvoeding geven: effecten op de vitamine A-status van moeder en kind. J Nutr 1993; 123:666-675.
17. West KP Jr, Katz J, Shrestha SR, et al. Sterfte van baby's jonger dan zes maanden aangevuld met vitamine A: een gerandomiseerde, dubbelblinde studie in Nepal. Am J Clin Nutr 1995; 62:143-148.