Vitamin-A-Supplementierung in der Neugeborenenstudie

I. Hintergrund

Eine Vielzahl von Studien in den letzten 15 Jahren hat gezeigt, dass ein klinischer Vitamin-A-Mangel mit einer erhöhten Sterblichkeit bei Kindern im Vorschulalter verbunden ist (1,2) und dass die Supplementierung von Populationen mit endemischem subklinischem Vitamin-A-Mangel die Gesamtsterblichkeit signifikant reduzieren kann (3-8). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von 8 klinischen Studien zeigte, dass eine Vitamin-A-Ergänzung bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren die Sterblichkeit um durchschnittlich 23 % senkte (9). Während die durchschnittliche Auswirkung 23 % betrug, gab es erhebliche Unterschiede in den Ergebnissen dieser Studien. Die Wirkung war bei Kindern in einem benachteiligten Gebiet von Tamil Nadu, die mit kleinen wöchentlichen Dosen Vitamin A ergänzt wurden, bei 54 % (4).

Während die Geschichte der Auswirkungen einer Vitamin-A-Ergänzung bei Kindern ab 6 Monaten klar ist, ist dies bei jüngeren Säuglingen nicht der Fall. Traditionell wurde angenommen, dass die Praktiken des Vollzeitstillens in der frühen Kindheit den Säugling vor einem Vitamin-A-Mangel schützen. Erst mit dem Einsetzen der Entwöhnung oder dem Missbrauch der Flaschenernährung traten klinische Anzeichen einer Xerophthalmie auf (1). Jüngste Beweise aus einer Vielzahl von Orten legen nahe, dass diese traditionellen Annahmen über die Angemessenheit des Stillens zur Gewährleistung einer angemessenen Vitamin-A-Ernährung verdächtig und wahrscheinlich unbegründet sind. Es ist allgemein bekannt, dass Säuglinge mit sehr niedrigen Vitamin-A-Vorräten im Körper geboren werden und auf regelmäßiges Stillen oder andere Quellen angewiesen sind, um Körpervorräte aufzubauen (13, 14). Wenn also die Muttermilch der Mutter eine niedrigere als normale Konzentration an Vitamin A enthält, kann der Säugling den täglichen Bedarf nicht decken und die Körperreserven erhöhen. Es hat sich herausgestellt, dass viele Frauen in Entwicklungsländern selbst einen schlechten Vitamin-A-Status haben und dass ihre Muttermilchkonzentrationen möglicherweise nur halb so hoch sind wie bei Frauen mit ausreichendem Vitamin-A-Status (15). Darüber hinaus wurde in Indonesien gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung von Frauen nach der Geburt die Vitamin-A-Konzentration in ihrem Blut und ihrer Muttermilch verbessern kann (16).

Während es immer deutlicher wird, dass Kleinkinder in Entwicklungsländern mit endemischem Vitamin-A-Mangel trotz angemessenem Stillverhalten einem erheblichen Risiko ausgesetzt sind, einen Vitamin-A-Mangel zu entwickeln, gibt es nur wenige Daten über die Auswirkungen einer Ergänzung dieser Gruppe mit Vitamin A. Zwei wichtige Studien haben sich mit diesem Thema befasst, beide von derselben Gruppe an der Johns Hopkins University durchgeführt, mit gegensätzlichen Ergebnissen. Humphreyet al. haben in einer randomisierten klinischen Studie mit 2067 Säuglingen, die in einem Krankenhaus in Bandung, Indonesien, geboren wurden, berichtet, dass die direkte Supplementierung von Neugeborenen innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt mit 50.000 IE Vitamin A sicher war (10) und mit einer 64%igen Verringerung verbunden war Säuglingssterblichkeit (11). Im Gegensatz dazu haben West et al. untersuchten in ihrer großen Interventionsstudie in Südnepal über 11.000 Säuglinge unter sechs Monaten (17). Sie fanden keinen Unterschied in der Sterblichkeit zwischen denen, die mit Vitamin A ergänzt wurden, im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten (relatives Risiko = 1,11, 95 % CI 0,86 - 1,42). Es gab jedoch signifikante und potenziell wichtige Unterschiede zwischen diesen beiden Studien. Erstens war der Zeitpunkt der Dosierung unterschiedlich. Die indonesische Studie verabreichte Säuglingen innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt eine Dosis, während die nepalesische Studie Säuglingen verabreichte, als sie zum ersten Mal während ihrer Verteilungsrunden alle vier Monate für die Studie identifiziert wurden. Im Durchschnitt betrug das Alter bei der ersten Einnahme 2 Monate nach dem Zeitraum mit dem höchsten Risiko und der Exposition gegenüber Ernährungs- und anderen Umweltfaktoren. Es kann sein, dass der Zeitpunkt der Dosierung von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung einer frühen Immunfunktion oder anderer Schutzmechanismen ist. Unterstützung für die indonesischen Ergebnisse kam von einer kürzlich diskutierten Studie in Bangladesch, in der die Nahrungsergänzung der Mütter nach der Geburt mit einer Verringerung der Säuglingssterblichkeit in Verbindung gebracht wurde (12).

Angesichts der offensichtlichen Kontroverse in der wissenschaftlichen Literatur über die frühkindliche Gabe von Vitamin A und der Tatsache, dass dies nach wie vor der Zeitraum mit dem höchsten Risiko für Sterblichkeit im Kindesalter ist, werden dringend mehr Daten benötigt, um diese Verwirrung aufzulösen. Wenn die indonesischen Ergebnisse repliziert werden können, sind die politischen Implikationen für die Entwicklungsländer klar. Eine Ausweitung des Konzepts der "sicheren Geburt" auf die Ergänzung des Säuglings und der Mutter mit Vitamin A würde die Ernährung und die Wirkung des Programms "sichere Mutterschaft" auf äußerst kosteneffiziente Weise verbessern. Da sich die Praktiken in Indien zunehmend in Richtung begleitete Geburt bewegen, wird die Möglichkeit, einzugreifen, einfacher, mit einem erheblichen Potenzial für dramatische Auswirkungen auf die Säuglingssterblichkeit.

Ziele und spezifische Ziele

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die Gesundheit und das Überleben kleiner Kinder in Indien durch eine Verbesserung des Vitamin-A-Status zu verbessern. Genauer gesagt wird dieses Projekt:

1. Bewerten Sie die Wirksamkeit einer Vitamin-A-Supplementierung von Neugeborenen (50.000 IE) auf die Sterblichkeit innerhalb der ersten 6 Lebensmonate unter Verwendung einer gemeinschaftsbasierten Verteilungs- und Ergebnisbewertungsstrategie.
2. Bewertung der Wirksamkeit einer Vitamin-A-Supplementierung von Neugeborenen (50.000) auf die Inzidenz und Schwere der Morbidität innerhalb der ersten 6 Lebensmonate. Spezifische Erkrankungen von Interesse schließen Durchfall und akute Atemwegsinfektionen ein.
3. Bewerten Sie die Wirksamkeit einer Vitamin-A-Supplementierung von Neugeborenen (50.000 IE) auf das Wachstum von Säuglingen in den ersten 6 Lebensmonaten.

Diese spezifischen Ziele werden durch die Durchführung einer gemeindebasierten, randomisierten Studie zur Vitamin-A-Ergänzung von Neugeborenen innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt in unterprivilegierten ländlichen Gemeinden von Tamil Nadu erreicht.

II. Studienprotokoll

Überblick: Das Gesamtdesign dieser Studie wird das einer randomisierten, gemeinschaftsbasierten klinischen Studie sein. Die Intervention, die auf Auswirkungen auf Säuglingssterblichkeit, Morbidität und Wachstum getestet werden soll, ist die Supplementierung des Neugeborenen mit 50.000 IE Vitamin A innerhalb von 48 Stunden nach der Entbindung. Interessante Endpunkte sind die Sterblichkeit in den ersten 6 Lebensmonaten, das Auftreten und die Schwere von Durchfall und akuten Atemwegsinfektionen sowie das Wachstum.

Diese Studie wird bevölkerungsbasiert sein, sodass alle Lebendgeburten innerhalb einer definierten Bevölkerungsgruppe aufgenommen werden. Frauen, die in Studiendörfern leben, werden von dörflichen Außendienstmitarbeitern identifiziert, wenn sie schwanger werden. Zu diesem Zeitpunkt werden eine informierte Einwilligung sowie Basisdaten zu Familien- und Haushaltsmerkmalen eingeholt. Darüber hinaus fragen die Außendienstmitarbeiter der Studie die Frau, wo sie das Kind zur Welt bringen möchte, zu Hause, in einem Entbindungsheim oder im Krankenhaus. Der Frau wird eine Studiennummer zugewiesen und sie wird zum Zeitpunkt der Aufnahme entweder der Vitamin-A- oder der Placebo-Gruppe randomisiert. Die tatsächliche Ergänzung erfolgt zum Zeitpunkt der Lieferung.

Das Studienpersonal wird alle Entbindungen innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt begleiten. Zu diesem Zeitpunkt wird dem Kind je nach Behandlungsauftrag entweder Vitamin A oder ein Placebo verabreicht. Das Geburtsgewicht wird gemessen und die Einzelheiten der Geburt werden erfasst. Nach der Entbindung erfolgt in den ersten 6 Lebensmonaten alle zwei Wochen eine kurze Vital- und Morbiditätsbeurteilung. Wenn der Tod eines Kindes gemeldet wird, werden Vorgesetzte in den Haushalt entsandt, um den Tod zu überprüfen und eine mündliche Autopsie durchzuführen. Alle Kinder erhalten zum Zeitpunkt des 6-monatigen Besuchs und der Entlassung aus der Studie 200.000 IE orales Vitamin A (200.000 IE ist die derzeit von der Regierung von Tamil Nadu an Kinder ab 6 Monaten verabreichte Dosis).

Die Analyse konzentriert sich auf die Schätzung der Sterblichkeitsraten für die Vitamin-A- und Placebo-Gruppen. Diese werden unter Verwendung eines Person-Zeit-Ansatzes sowie von Techniken zur Überlebensanalyse verglichen. Die beiden Gruppen werden anhand von Grundlinienmerkmalen verglichen, und jedes Ungleichgewicht wird unter Verwendung von Standardanpassungstechniken, einschließlich logistischer Regression und proportionaler Gefahrenmodelle, kontrolliert. Die Ergebnisse werden in der wissenschaftlichen Literatur sowie auf nationalen und internationalen Tagungen vorgestellt.

Studienpopulation:

Die für dieses Projekt ausgewählte Studienpopulation umfasst alle Dörfer in zwei ländlichen Blöcken in Tamil Nadu. Die beiden für die Aufnahme in die Studie ausgewählten Blöcke sind Kariaypatti und Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) ist eine Nichtregierungsorganisation, die sich mit Gemeindeentwicklungs-, Bildungs- und Gesundheitsprogrammen für unterprivilegierte ländliche Gemeinden befasst. Innerhalb des ASSEFA-Bereichs eines Blocks bestehen die Gesundheitsaktivitäten aus einem Mutter-Kind-Gesundheitsprogramm, das Geburtskliniken betreibt und Entwöhnungsnahrung für Kleinkinder und schwangere Frauen herstellt und liefert. Der Motor für dieses Programm ist das Gesundheitskomitee in jedem Dorf. In den meisten ASSEFA-Programmgebieten ist die Registrierung schwangerer Frauen durch ASSEFA-Mitarbeiter oder Freiwillige praktisch abgeschlossen. Nicht-ASSEFA-Dörfer sind etwas besser gestellt und werden hauptsächlich durch eine Vielzahl von Regierungsprogrammen versorgt.

Förderfähigkeit: Um die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse dieser Studie zu maximieren, werden die Förderkriterien breit und umfassend sein. Alle Schwangerschaften, die innerhalb der geografischen Grenzen der teilnehmenden Dörfer stattfinden und zu einem oder mehreren lebend geborenen Säuglingen führen, kommen für die Rekrutierung infrage. Dazu gehören Mehrlingsgeburten, solche mit angeborenen Anomalien und solche, die früh oder mit niedrigem Geburtsgewicht geboren wurden. Die Bereitstellung einer Einverständniserklärung ist neben der geografischen Eignung das einzige Eignungskriterium.

Rekrutierung und Einschreibung: Schwangere Frauen werden aus einer Vielzahl von Quellen, den Mitgliedern des ASSEFA-Gesundheitsausschusses, den monatlich von ASSEFA oder der Regierung in den Studiengebieten betriebenen Schwangerschaftskliniken und anderen weiblichen Entwicklungshelfern in dem Gebiet identifiziert. Sobald eine schwangere Frau identifiziert ist, erklärt der Cluster-Arbeiter die Studie und versucht, das Thema einzuschreiben. Wenn sie zustimmt, wird die Cluster-Mitarbeiterin mit der Zuweisung einer Studien-ID-Nummer und dem Ausfüllen des Basisdatenerfassungsformulars fortfahren, einschließlich einer Bestimmung, wo die Frau ihr Kind zur Welt bringen möchte.

Für diejenigen Frauen, die registriert sind, aber planen, außerhalb des Dorfes zu liefern, werden spezielle Maßnahmen ergriffen. Es gibt drei Arten dieser Frauen:

i) Diejenigen, die das Dorf verlassen, um ihr Kind zur Welt zu bringen, und für unsere Studienteams nicht erreichbar sind (mehr als 20 km vom Dorf entfernt). Diese Frauen werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, aber diese Babys werden nach ihrer Rückkehr in das Dorf nur für die 6-Monats-Sterblichkeit weiterverfolgt.

ii) Diejenigen, die das Dorf verlassen, um in einem anderen Studiendorf zu liefern. Diese Frauen werden an den entsprechenden Cluster Worker überwiesen, damit die Behandlungsdosen gemäß Protokoll verabreicht werden können, und die Säuglinge werden an diesem Ort bis zu ihrer Rückkehr in ihr Heimatdorf betreut. Zu diesem Zeitpunkt wird die Datei an den zuständigen Cluster Worker im Heimatdorf zurückübertragen.

iii) Diejenigen, die außerhalb des Dorfes gehen, nicht um Dörfer zu studieren, die aber durch besondere Bemühungen unserer Studienbetreuer erreichbar sind. Erreichbar wird als innerhalb von 20 km vom Block Office definiert. Diese Frauen werden behandelt und Säuglinge werden vom Vorgesetzten der Cluster-Arbeiterin dosiert. Sie werden nicht auf Morbidität, aber auf der Grundlage von Familienberichten aus dem Heimatdorf auf Mortalität untersucht, bis sie in das Dorf zurückkehren. Nach der Rückkehr in das Heimatdorf werden sie weiterhin nur auf Sterblichkeit und Wachstum (nicht auf Morbidität) überwacht.

Eine vierte besondere Situation sind jene Frauen, die vorübergehend in eines unserer Studiendörfer ziehen, um von außerhalb des Studiengebiets zu liefern. Diese Frauen werden aufgenommen und eingeschrieben, sobald sie in unseren Studiendörfern ankommen, und sie werden auf Morbidität und Mortalität nach der Geburt bis zu ihrer Rückkehr nach Hause beobachtet. Nachdem sie das Dorf verlassen haben, wird nur die Sterblichkeit von Berichten der Familie im Studiendorf verfolgt.

Randomisierung: Die Randomisierung erfolgt auf individueller Ebene, geschichtet nach geografischem Gebiet und randomisiert in Blöcken der Größe vier, um sicherzustellen, dass in jeder Behandlungsgruppe die gleiche Anzahl von Babys vorhanden ist. Jeder schwangeren Frau wird zum Zeitpunkt der Einschreibung eine eindeutige Studiennummer zugewiesen. Jedes Kapselset (zwei 25.000-IE-Kapseln für das Neugeborene) wird separat verpackt und mit dem Namen, der Adresse und der ID-Nummer der Frau gekennzeichnet, um Verwechslungen zum Zeitpunkt der Lieferung zu vermeiden. Behandlungszuweisungscodes werden in einem verschlossenen Aktenschrank in einem versiegelten Umschlag an einem anderen Ort als der Studienzentrale aufbewahrt.

Definition und Messung der Ergebnisse: Es gibt ein primäres und zwei sekundäre Ergebnisse, die in dieser Studie bewertet werden. Der primäre Endpunkt ist der Vitalstatus innerhalb der ersten 6 Lebensmonate. Todesfälle werden im Rahmen der alle zwei Wochen durchgeführten Vitalstatus- und Morbiditätsuntersuchungen im Rahmen eines Hausbesuchs festgestellt. Jedes Kind, das innerhalb der vorangegangenen zwei Wochen gestorben ist, leitet den Prozess der Todesüberprüfung und der Feststellung der Todesursache ein. Die Bestimmung der Todesursache wird sowohl die unmittelbaren als auch die zugrunde liegenden Ursachen durch zwei unabhängige Überprüfungen der mündlichen Autopsieinformationen durch Kinderärzte identifizieren. Bei Meinungsverschiedenheiten über die Todesursache wird ein dritter Kinderarzt die Daten überprüfen und ein Konsenstreffen durchführen, um zu einer vereinbarten Todesursache zu gelangen.

Zu den sekundären Endpunkten zählen das Auftreten und der Schweregrad von Diarrhoe und akuten Atemwegsinfektionen in den ersten sechs Lebensmonaten, die Inanspruchnahme von Kliniken bei Erkrankungen in den ersten sechs Monaten und das Wachstum in den ersten sechs Monaten. Episoden von Durchfall, Ruhr, akuter Atemwegserkrankung (ARI) und Klinikinanspruchnahme basieren auf einem alle zwei Wochen durchgeführten mütterlichen Interview. Durchfall wird als 6 oder mehr lockere, wässrige Stühle innerhalb von 24 Stunden definiert. Dysenterie wird als Durchfall mit der zusätzlichen Vorgeschichte von Blut oder Schleim im Stuhl definiert. Die Inzidenz von Episoden sowie deren Dauer werden während des Datenerhebungsprozesses bewertet. Das Wachstum wird nur beim halbjährlichen Besuch beurteilt, bei dem Gewicht, Länge und mittlerer Oberarmumfang anhand von Standardprotokollen beurteilt werden.

Anforderungen an die Stichprobengröße: Frühere Untersuchungen zu den Auswirkungen einer Vitamin-A-Ergänzung bei jungen Säuglingen in Tamil Nadu und Indonesien legen nahe, dass wir mit einer Verringerung der Sterblichkeit zwischen 30 % und 50 % rechnen können. Da sogar das untere Ende dieses Wirkungsbereichs von erheblicher Bedeutung wäre, wurden Stichprobenberechnungen mit einer minimal nachweisbaren Verringerung von 30 % durchgeführt.

Die Säuglingssterblichkeitsrate (IMR) in Tamil Nadu insgesamt beträgt etwa 60/1000 Lebendgeburten. Die für die Aufnahme in diese Studie ausgewählte Bevölkerung ist wirtschaftlich ärmer und hat einen schlechteren Gesundheitszustand als der Durchschnitt von Tamil Nadu. Es ist daher wahrscheinlich, dass die Säuglingssterblichkeitsrate in diesem Bereich höher ist als im gesamten Bundesland. Wir haben sie auf 70/1000 Lebendgeburten geschätzt. Das Studiendesign für dieses Projekt sieht vor, dass die Beurteilung des Vitalzustands im Alter von 6 Monaten abgeschlossen wird. Daher wird die erwartete Sterblichkeitsrate in den ersten sechs Monaten niedriger sein als die gesamte IMR. Die Sterblichkeitsraten sinken mit dem Alter dramatisch, sogar im ersten Lebensjahr. Angemessene Schätzungen gehen davon aus, dass 75 % der gesamten Säuglingssterblichkeit in den ersten sechs Lebensmonaten auftreten. Die Anwendung dieser Zahl auf die geschätzte IMR von 70/1000 Lebendgeburten ergibt eine 6-Monats-Säuglingssterblichkeitsrate (IMR-6) von 52,5/1000 Lebendgeburten.

Unter der Annahme eines Typ-I-Fehlers von 5 % (zweiseitig), 80 % Leistung, einem IMR-6 von 52,5/1000 in der Placebogruppe und einer nachweisbaren Mindestreduktion von 30 % in der Vitamin-A-Gruppe ist die erforderliche Stichprobengröße in jede Gruppe umfasst ungefähr 2700 Lebendgeburten. Wenn wir von einem Nachsorgeverlust von 10 % ausgehen, erhöht sich die erforderliche Anzahl in jeder Gruppe auf ungefähr 3000 oder insgesamt 6000 Lebendgeburten.

Die rohe Geburtenrate in Tamil Nadu beträgt ungefähr 20/1000 Einwohner. Um 6000 Lebendgeburten in einem Jahr zu erfassen, müssen wir alle Geburten in einer Gesamtbevölkerung von ungefähr 300.000 oder einer Bevölkerung von 150.000 über einen zweijährigen Erfassungszeitraum ermitteln. Wir haben uns entschieden, Lieferungen für einen Zeitraum von 24 Monaten einzuschreiben.

Verweise

1. Sommer A. Ernährungsblindheit. New York, Oxford University Press, 1983.
2. Sommer A, Tarwotjo I, Hussaini G, et al. Erhöhte Sterblichkeit bei Kindern mit leichtem Vitamin-A-Mangel. Lancet 1983; 2:585-588.
3. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E, et al. Auswirkungen einer Vitamin-A-Supplementierung auf die Kindersterblichkeit. Eine randomisierte kontrollierte Gemeinschaftsstudie. Lancet 1986; 1:1169-1173.
4. Rahmathullah L., Underwood BA, Thulasiraj RD, et al. Reduzierte Sterblichkeit bei Kindern in Südindien, die eine kleine wöchentliche Dosis Vitamin A erhalten. N Eng J Med 1990; 33:929-935.
5. Daulaire NMP, Starbuck ES, Houston RM et al. Kindersterblichkeit nach einer hohen Dosis von Vitamin A in einer Hochrisikopopulation. Brit Med J 1992; 304:207-210.
6. West KP Jr., Pokhrel RP, Katz J., et al. Wirksamkeit von Vitamin A bei der Reduzierung der Kindersterblichkeit im Vorschulalter in Nepal. Lancet 1991; 338:67-71.
7. Muhilal, Permeisih D, Idjradinata YR, et al. Mit Vitamin A angereichertes Mononatriumglutamat und Gesundheit, Wachstum und Überleben von Kindern: ein kontrollierter Feldversuch. Am J Clin Nutr 1988; 48:1271-1276.
8. Ghana VAST-Studienteam. Vitamin-A-Supplementierung in Nordghana: Auswirkungen auf Klinikbesuche, Krankenhauseinweisungen und Kindersterblichkeit. Lancet 1993;342:7-12.
9. Beaton GH, Martorell R., Aronson KJ, et al. Wirksamkeit der Vitamin-A-Ergänzung bei der Kontrolle der Morbidität und Mortalität von Kleinkindern in Entwicklungsländern. ACC/SCN State of the Art Series, Nutrition Policy Discussion Paper Nr. 13, Dezember 1993, Genf.
10. Agoestina T, Humphrey JH, Taylor GA, et al. Sicherheit einer oralen Dosis von 52 umol (50.000 IE) Vitamin A, die Neugeborenen verabreicht wird. Bull WHO 1994;72(6):859-868.
11. Humphrey JH, Agoestina T, Wu L, et al. Auswirkungen der Vitamin-A-Supplementierung bei Neugeborenen auf die Morbidität und Mortalität von Säuglingen. J Pediatrics 1996;128:489-496.
12. de Francisco A, Yasui Y, Chakraborty J. Eine Vitamin-A-Ergänzung, die Müttern nach der Geburt verabreicht wird, reduziert die Säuglingssterblichkeit und erhöht die Morbiditätssymptome. Präsentiert auf dem XVI IVACG Meeting, 24.-28. Oktober 1994, Chiang Rai, Thailand.
13. Olson JA. Leber-Vitamin-A-Reserven von Neugeborenen, Vorschulkindern und Erwachsenen, die in Salvador, Brasilien, an verschiedenen Ursachen sterben. Arch Latinoam Nutr 1979; 29:521-545.
14. Olson JA, Gunning DB, Tilton RA. Leberkonzentrationen von Vitamin A und Carotinoiden als Funktion des Alters und anderer Parameter von amerikanischen Kindern, die an verschiedenen Ursachen starben. Am J Clin Nutr 1984; 39:903-910.
15. Wallingford JC, Underwood BA. Vitamin-A-Mangel in Schwangerschaft, Stillzeit und beim Stillen. In Bauernfeind JC (Hrsg.). Vitamin-A-Mangel und seine Kontrolle. Orlando, Florida, Academic Press, 1986: 101-152.
16. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW, et al. Hochdosierte Vitamin-A-Supplementierung stillender indonesischer Mütter: Auswirkungen auf den Vitamin-A-Status von Mutter und Kind. J Nutr 1993; 123:666-675.
17. West KP Jr., Katz J., Shrestha SR, et al. Sterblichkeit von Säuglingen unter sechs Monaten, die mit Vitamin A ergänzt wurden: eine randomisierte, doppelblinde Studie in Nepal. Am J Clin Nutr 1995; 62:143-148.