Supplemento di vitamina A nello studio sui neonati

I. Sfondo

Una varietà di studi negli ultimi 15 anni ha dimostrato che la carenza clinica di vitamina A è associata ad un aumento della mortalità nei bambini in età prescolare (1,2) e che l'integrazione di popolazioni con carenza endemica subclinica di vitamina A può ridurre significativamente la mortalità totale (3-8). Una recente meta-analisi di 8 studi clinici ha dimostrato che l'integrazione di vitamina A nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni ha ridotto la mortalità in media del 23% (9). Mentre l'impatto medio è stato del 23%, vi è stata una variazione significativa nei risultati di questi studi. L'impatto è stato del 54% tra i bambini in un'area svantaggiata del Tamil Nadu integrati con piccole dosi settimanali di vitamina A (4).

Mentre la storia dell'impatto dell'integrazione di vitamina A nei bambini di età pari o superiore a 6 mesi è chiara, non è così per i bambini più piccoli. Tradizionalmente, si pensava che le pratiche di allattamento al seno a tempo pieno associate alla prima infanzia proteggessero il bambino dal diventare carente di vitamina A. Solo con l'inizio dello svezzamento o l'uso improprio dell'allattamento artificiale sono comparsi i segni clinici della xeroftalmia (1). Prove recenti da una varietà di luoghi suggeriscono che questi presupposti tradizionali sull'adeguatezza dell'allattamento al seno nel garantire un'adeguata nutrizione di vitamina A sono sospetti e probabilmente infondati. È risaputo che i bambini nascono con riserve corporee molto basse di vitamina A e dipendono da un regolare allattamento al seno o da altre fonti per costruire riserve corporee (13, 14). Pertanto, se il latte materno della madre ha una concentrazione di vitamina A inferiore al normale, il bambino non sarà in grado di soddisfare il fabbisogno giornaliero e aumentare le riserve corporee. È diventato chiaro che molte donne nei paesi in via di sviluppo hanno esse stesse uno scarso stato di vitamina A e che le loro concentrazioni nel latte materno possono essere solo la metà di quelle riscontrate tra le donne con un adeguato stato di vitamina A (15). Inoltre, è stato dimostrato in Indonesia che l'integrazione delle donne dopo il parto può migliorare la concentrazione di vitamina A nel sangue e nel latte materno (16).

Mentre sta diventando più chiaro che i bambini piccoli nei paesi in via di sviluppo con carenza endemica di vitamina A corrono un rischio significativo di essere carenti di vitamina A nonostante un adeguato comportamento di allattamento al seno, ci sono pochi dati riguardanti l'impatto dell'integrazione di questo gruppo con vitamina A. Due importanti gli studi hanno affrontato questo problema, entrambi svolti dallo stesso gruppo della Johns Hopkins University, con risultati opposti. Humphrey et al. hanno riportato, in uno studio clinico randomizzato su 2067 bambini nati in un ospedale di Bandung, in Indonesia, che l'integrazione diretta di neonati entro 24 ore dalla nascita con 50.000 UI di vitamina A era sicura (10) e associata a una riduzione del 64% dei mortalità infantile (11). Al contrario, West et al. hanno studiato oltre 11.000 bambini di età inferiore ai sei mesi nel loro ampio studio di intervento nel Nepal meridionale (17). Non hanno trovato alcuna differenza nella mortalità tra quelli integrati con vitamina A rispetto a quelli trattati con placebo (rischio relativo = 1,11, 95% CI 0,86 - 1,42). Tuttavia, c'erano differenze significative e potenzialmente importanti tra questi due studi. Innanzitutto, il tempo di somministrazione era diverso. Lo studio indonesiano ha dosato i bambini entro 24 ore dalla nascita, mentre lo studio del Nepal ha somministrato la dose ai bambini quando sono stati identificati per la prima volta nello studio durante i loro giri di distribuzione ogni quattro mesi. In media, quindi, l'età alla prima somministrazione era di 2 mesi dopo il periodo di rischio più elevato e l'esposizione a fattori dietetici e altri fattori ambientali. Può darsi che il momento della somministrazione sia di fondamentale importanza per lo sviluppo della funzione immunitaria precoce o di altri meccanismi protettivi. Il supporto per i risultati indonesiani è venuto da uno studio recentemente discusso in Bangladesh in cui l'integrazione del post-partum delle madri è stata associata a una riduzione della mortalità infantile (12).

Data l'apparente controversia nella letteratura scientifica sulla somministrazione precoce di vitamina A ai neonati e il fatto che questo rimane il periodo a più alto rischio di mortalità durante l'infanzia, sono urgentemente necessari ulteriori dati per risolvere questa confusione. Se i risultati indonesiani possono essere replicati, le implicazioni politiche per i paesi in via di sviluppo sono chiare. Un'espansione del concetto di "parto sicuro" per includere l'integrazione del bambino e della madre con vitamina A migliorerebbe l'impatto del programma di nutrizione e maternità sicura in modo estremamente conveniente. Poiché le pratiche in India si muovono sempre più nella direzione del parto assistito, l'opportunità di intervenire diventa più facile con un potenziale significativo per avere un impatto drammatico sulla mortalità infantile.

Obiettivi e scopi specifici

L'obiettivo generale di questo progetto è migliorare la salute e la sopravvivenza dei bambini piccoli in India attraverso il miglioramento dello stato di vitamina A. Più in particolare questo progetto:

1. Valutare l'efficacia dell'integrazione di vitamina A dei neonati (50.000 UI) sulla mortalità entro i primi 6 mesi di vita utilizzando una distribuzione basata sulla comunità e una strategia di valutazione dei risultati.
2. Valutare l'efficacia della supplementazione di vitamina A nei neonati (50.000) sull'incidenza e la gravità della morbilità entro i primi 6 mesi di vita. Morbilità specifiche di interesse includono la diarrea e le infezioni respiratorie acute.
3. Valutare l'efficacia dell'integrazione di vitamina A dei neonati (50.000 UI) sulla crescita dei bambini nei primi 6 mesi di vita.

Questi obiettivi specifici saranno raggiunti conducendo uno studio randomizzato basato sulla comunità sull'integrazione di vitamina A ai neonati entro 48 ore dalla nascita nelle comunità rurali svantaggiate del Tamil Nadu.

II. Protocollo di studio

Panoramica: il disegno generale di questo studio sarà quello di uno studio clinico randomizzato basato sulla comunità. L'intervento da testare per l'impatto sulla mortalità infantile, la morbilità e la crescita è l'integrazione di 50.000 UI di vitamina A al neonato entro 48 ore dal parto. Gli esiti di interesse sono la mortalità entro i primi 6 mesi di vita, l'incidenza e la gravità della diarrea e delle infezioni respiratorie acute e la crescita.

Questo studio sarà basato sulla popolazione in modo tale che verranno arruolati tutti i nati vivi all'interno di una popolazione definita. Le donne che risiedono nei villaggi di studio saranno identificate dal personale sul campo del villaggio quando rimarranno incinte. In quel momento sarà ottenuto il consenso informato così come i dati di riferimento relativi alle caratteristiche della famiglia e del nucleo familiare. Inoltre, gli operatori sul campo per lo studio chiederanno alla donna dove intende far nascere il bambino, a casa, in una casa di maternità o in ospedale. Alla donna verrà assegnato un numero di studio e randomizzato al momento dell'arruolamento ai gruppi vitamina A o placebo. L'integrazione effettiva avverrà al momento della consegna.

Il personale dello studio parteciperà a tutti i parti entro 24 ore dalla nascita. A quel punto, al bambino verrà somministrata vitamina A o placebo in base al trattamento assegnato. Verrà misurato il peso alla nascita e verranno raccolti i dettagli della consegna. Dopo il parto, verrà condotta una breve valutazione dello stato vitale e della morbilità ogni due settimane per i primi 6 mesi di vita. Se viene segnalata la morte di un bambino, i supervisori verranno inviati alla famiglia per verificare la morte e condurre un'autopsia verbale. Tutti i bambini riceveranno 200.000 UI di vitamina A per via orale al momento della visita di 6 mesi e saranno dimessi dallo studio (200.000 UI è la dose attualmente fornita dal governo del Tamil Nadu ai bambini di età pari o superiore a 6 mesi).

L'analisi si concentrerà sulla stima dei tassi di mortalità per i gruppi vitamina A e placebo. Questi saranno confrontati utilizzando un approccio persona-tempo e tecniche di analisi della sopravvivenza. I due gruppi saranno confrontati sulle caratteristiche di base e qualsiasi squilibrio sarà controllato utilizzando tecniche di aggiustamento standard tra cui regressione logistica e modelli di rischi proporzionali. I risultati saranno riportati nella letteratura scientifica, in convegni nazionali e internazionali.

Popolazione di studio:

La popolazione di studio scelta per questo progetto includerà tutti i villaggi in due blocchi rurali nel Tamil Nadu. I due blocchi scelti per l'inclusione nello studio sono Kariaypatti e Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) è un'organizzazione non governativa coinvolta nello sviluppo della comunità, nell'istruzione e nei programmi sanitari per le comunità rurali svantaggiate. All'interno dell'area ASSEFA di un isolato, le attività sanitarie consistono in un programma di salute materno-infantile, che gestisce cliniche prenatali e produce e distribuisce alimenti per lo svezzamento a bambini piccoli e donne incinte. Il motore di questo programma è il Comitato Sanitario di ogni villaggio. Nella maggior parte delle aree del programma ASSEFA, la registrazione delle donne incinte da parte del personale ASSEFA o dei volontari è praticamente completa. I villaggi non ASSEFA stanno leggermente meglio e sono serviti principalmente attraverso una varietà di programmi governativi.

Eleggibilità: al fine di massimizzare la generalizzabilità dei risultati di questo studio, i criteri di ammissibilità saranno ampi e inclusivi. Tutte le gravidanze che si verificano all'interno dei confini geografici dei villaggi partecipanti, che si traducono in uno o più neonati nati vivi, saranno ammissibili al reclutamento. Ciò includerà nascite multiple, quelle con anomalie congenite e quelle nate prematuramente o con basso peso alla nascita. La fornitura del consenso informato sarà l'unico criterio di ammissibilità oltre all'ammissibilità geografica.

Reclutamento e arruolamento: le donne incinte saranno identificate da una varietà di fonti, i membri del Comitato per la salute dell'ASSEFA, le cliniche di assistenza prenatale gestite mensilmente dall'ASSEFA o dal governo nelle aree di studio e altri operatori per lo sviluppo delle donne nell'area. Una volta identificata una donna incinta, l'operatore del cluster spiegherà lo studio e tenterà di iscrivere il soggetto. Se è d'accordo, l'operatore del cluster procederà con l'assegnazione di un numero di identificazione dello studio e il completamento del modulo di raccolta dei dati di base, inclusa la determinazione di dove la donna intende partorire il bambino.

Per le donne registrate, ma che prevedono di partorire fuori dal villaggio, verranno intraprese azioni speciali. Ci sono tre tipi di queste donne:

i) Coloro che si recano fuori dal villaggio per partorire e non sono raggiungibili dalle nostre équipe di studio (a più di 20 km dal villaggio). Queste donne saranno escluse dalla partecipazione alla sperimentazione, ma questi bambini saranno seguiti dopo il loro ritorno al villaggio, solo per la mortalità di 6 mesi.

ii) Coloro che si recano fuori dal villaggio per consegnare in un altro villaggio di studio. Queste donne saranno trasferite al Cluster Worker appropriato in modo che le dosi di trattamento possano essere somministrate come da protocollo e i bambini saranno seguiti in questo luogo fino al loro ritorno al loro villaggio natale. A questo punto, il file verrà ritrasferito al Cluster Worker appropriato nel villaggio natale.

iii) Coloro che vanno fuori dal villaggio, non per studiare i villaggi, ma che sono raggiungibili grazie agli sforzi speciali del nostro personale di supervisione dello studio. Si definirà raggiungibile entro 20 km dal Block Office. Queste donne saranno curate e i bambini dosati dal supervisore del lavoratore del cluster. Non saranno seguiti per la morbilità, ma saranno seguiti per la mortalità sulla base dei rapporti della famiglia del villaggio di origine fino al loro ritorno al villaggio. Dopo il ritorno al villaggio natale, continueranno a essere seguiti solo per la mortalità e la crescita (non per la morbilità).

Una quarta situazione speciale sono quelle donne che si trasferiscono temporaneamente in uno dei nostri villaggi di studio per partorire al di fuori dell'area di studio. Queste donne saranno incluse e arruolate non appena arriveranno nei nostri villaggi studio e saranno seguite per morbilità e mortalità dopo la nascita fino al loro ritorno a casa. Dopo aver lasciato il villaggio, solo la mortalità sarà seguita dai rapporti della famiglia nel villaggio di studio.

Randomizzazione: la randomizzazione sarà condotta a livello individuale, stratificata per area geografica e randomizzata in blocchi di dimensione quattro per assicurare un numero uguale di bambini in ciascun gruppo di trattamento. A ciascuna donna incinta verrà assegnato un numero di studio univoco al momento dell'arruolamento. Ogni set di capsule (due capsule da 25.000 UI per il neonato) sarà confezionato separatamente ed etichettato con il nome, l'indirizzo e il numero ID della donna per evitare confusione al momento della consegna. I codici di assegnazione del trattamento saranno conservati in un archivio chiuso a chiave in una busta sigillata in un luogo separato dalla sede dello studio.

Definizione e misurazione dei risultati: ci sono un risultato primario e due secondari che saranno valutati in questo studio. L'outcome primario è lo stato vitale entro i primi 6 mesi di vita. I decessi saranno accertati durante le valutazioni dello stato vitale e della morbilità condotte ogni due settimane durante una visita domiciliare. Qualsiasi bambino trovato morto nelle due settimane precedenti avvierà il processo di verifica della morte e determinazione della causa della morte. La determinazione della causa della morte identificherà sia le cause immediate che quelle sottostanti mediante due revisioni indipendenti delle informazioni dell'autopsia verbale da parte dei pediatri. In caso di disaccordo sulla causa della morte, un terzo pediatra esaminerà i dati e condurrà una riunione di consenso per arrivare a una causa di morte concordata.

Gli esiti secondari includono l'incidenza e la gravità della diarrea e delle infezioni respiratorie acute nei primi sei mesi di vita, l'utilizzo clinico per le malattie durante i primi sei mesi e la crescita nei primi sei mesi. Episodi di diarrea, dissenteria, malattia respiratoria acuta (ARI) e utilizzo della clinica saranno basati su un colloquio materno condotto ogni due settimane. La diarrea sarà definita come 6 o più feci molli e acquose in un periodo di 24 ore. La dissenteria sarà definita come diarrea con la storia aggiuntiva di sangue o muco nelle feci. L'incidenza degli episodi e la loro durata saranno valutati durante il processo di raccolta dei dati. La crescita sarà valutata solo alla visita di sei mesi in cui il peso, la lunghezza e la circonferenza del braccio medio superiore saranno valutati utilizzando protocolli standard.

Requisiti sulla dimensione del campione: ricerche precedenti sull'impatto dell'integrazione di vitamina A tra i bambini piccoli nel Tamil Nadu e in Indonesia suggeriscono che possiamo aspettarci una riduzione della mortalità compresa tra il 30% e il 50%. Poiché anche l'estremità inferiore di questo intervallo di impatto sarebbe di notevole importanza, i calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti utilizzando una riduzione minima rilevabile del 30%.

Il tasso di mortalità infantile (IMR) nel Tamil Nadu nel suo complesso è di circa 60/1000 nati vivi. La popolazione selezionata per l'inclusione in questo studio è economicamente più povera e ha uno stato di salute peggiore rispetto alla media del Tamil Nadu. È probabile, quindi, che il tasso di mortalità infantile in quest'area sia superiore a quello dello stato nel suo complesso. Lo abbiamo stimato in 70/1000 nati vivi. Il disegno dello studio per questo progetto richiede che la valutazione dello stato vitale si concluda a 6 mesi di età. Pertanto il tasso di mortalità atteso nei primi sei mesi sarà inferiore all'IMR totale. I tassi di mortalità diminuiscono drasticamente con l'età, anche nel primo anno di vita. Stime ragionevoli indicano che il 75% della mortalità infantile totale si verifica nei primi sei mesi di vita. Applicando questa cifra all'IMR stimato di 70/1000 nati vivi si ottiene un tasso di mortalità infantile a 6 mesi (IMR-6) di 52,5/1000 nati vivi.

Supponendo un errore di tipo I del 5% (a due code), 80% di potenza, un IMR-6 di 52,5/1000 nel gruppo placebo e una riduzione minima rilevabile del 30% nel gruppo vitamina A, la dimensione del campione richiesta in ogni gruppo è di circa 2700 nati vivi. Se assumiamo una perdita del 10% al follow-up, questo porta il numero richiesto in ogni gruppo a circa 3000, o un totale di 6000 nati vivi.

Il tasso di natalità grezzo nel Tamil Nadu è di circa 20/1000 abitanti. Per registrare 6000 nati vivi in ​​un anno, dobbiamo accertare tutti i nati in una popolazione totale di circa 300.000 o una popolazione di 150.000 su un periodo di registrazione di due anni. Abbiamo scelto di registrare le consegne per un periodo di 24 mesi.

Riferimenti

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