A-vitamiinilisä vastasyntyneiden tutkimuksessa

I. Tausta

Useat tutkimukset viimeisten 15 vuoden aikana ovat osoittaneet, että kliininen A-vitamiinin puutos liittyy lisääntyneeseen esikouluikäisten lasten kuolleisuuteen (1, 2) ja että endeemisen subkliinisen A-vitamiinin puutospotilaiden täydentäminen voi vähentää merkittävästi kokonaiskuolleisuutta. (3-8). Äskettäinen meta-analyysi 8 kliinisestä tutkimuksesta osoitti, että A-vitamiinilisä 6 kuukauden - 5 vuoden ikäisille lapsille vähensi kuolleisuutta keskimäärin 23 % (9). Vaikka keskimääräinen vaikutus oli 23 %, näiden tutkimusten tuloksissa oli merkittävää vaihtelua. Vaikutus oli jopa 54 % lasten keskuudessa heikossa asemassa olevalla Tamil Nadun alueella, jota täydennettiin pienillä viikoittaisilla annoksilla A-vitamiinia (4).

Vaikka tarina A-vitamiinilisän vaikutuksista 6 kuukauden ikäisille ja sitä vanhemmille lapsille on selvä, se ei päde nuorempien vauvojen kohdalla. Perinteisesti on ajateltu, että varhaislapsuuteen liittyvät kokopäiväiset imetyskäytännöt suojelivat vauvaa A-vitamiinin puutteesta. Kseroftalmian kliiniset oireet ilmaantuivat vasta vieroituksen alkaessa tai pulloruokinnan väärinkäytössä (1). Viimeaikaiset todisteet useista eri paikoista viittaavat siihen, että nämä perinteiset oletukset imetyksen riittävyydestä riittävän A-vitamiinin ravinnon varmistamisessa ovat epäilyttäviä ja todennäköisesti perusteettomia. On hyvin tiedossa, että vauvat syntyvät niin, että A-vitamiinivarastot ovat hyvin vähäisiä, ja he ovat riippuvaisia ​​säännöllisestä imettämisestä tai muista lähteistä rakentaakseen kehon varastoja (13, 14). Siksi, jos äidin rintamaidossa on normaalia pienempi A-vitamiinipitoisuus, vauva ei pysty täyttämään päivittäistä tarvetta ja lisäämään kehon varantoja. On käynyt selväksi, että monilla kehitysmaiden naisilla itsellään on huono A-vitamiinistatus ja että heidän rintamaidon pitoisuudet voivat olla vain puolet riittävän A-vitamiinista kärsivien naisten (15). Lisäksi Indonesiassa on osoitettu, että lisäravinteet synnytyksen jälkeen voivat parantaa A-vitamiinipitoisuutta veressä ja rintamaidossa (16).

Vaikka on yhä selvemmäksi, että kehitysmaiden nuorilla imeväisillä, joilla on endeeminen A-vitamiinin puutos, on huomattava riski saada A-vitamiinin puutos riittävästä imetyskäyttäytymisestä huolimatta, on vain vähän tietoa tämän ryhmän A-vitamiinin täydentämisen vaikutuksista. tutkimukset ovat käsitelleet tätä ongelmaa, molemmat saman ryhmän Johns Hopkins Universityssä, päinvastaisin tuloksin. Humphrey et ai. ovat raportoineet satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 2067 vauvan sairaalassa Bandungissa, Indonesiassa, että 50 000 IU:lla A-vitamiinia oli turvallista lisätä vastasyntyneille vastasyntyneille 24 tunnin sisällä syntymästä (10) ja siihen liittyy 64 prosentin vähennys imeväiskuolleisuus (11). Sitä vastoin West et ai. tutki yli 11 000 alle kuuden kuukauden ikäistä lasta suuressa interventiotutkimuksessaan Etelä-Nepalissa (17). He eivät havainneet eroa kuolleisuudessa A-vitamiinia saaneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä (suhteellinen riski = 1,11, 95 % luottamusväli 0,86 - 1,42). Näiden kahden tutkimuksen välillä oli kuitenkin merkittäviä ja mahdollisesti tärkeitä eroja. Ensinnäkin annostusaika oli erilainen. Indonesialaistutkimuksessa pikkulapsille annosteltiin 24 tunnin sisällä syntymästä, kun taas Nepalin tutkimuksessa pikkulapsille annosteltiin, kun heidät tunnistettiin ensimmäisen kerran tutkimukseen niiden jakelukierroksilla neljän kuukauden välein. Keskimäärin ensimmäisen annostelun ikä oli silloin 2 kuukautta suurimman riskijakson ja ravinnon ja muiden ympäristötekijöiden altistumisen jälkeen. Saattaa olla, että annosteluajankohta on ratkaisevan tärkeä varhaisen immuunitoiminnan tai muiden suojamekanismien kehittymiselle. Tukea Indonesian löydöksille on saatu äskettäin käsitellystä Bangladeshissa tehdystä tutkimuksesta, jossa äitien synnytyksen jälkeinen lisäravinto yhdistettiin imeväiskuolleisuuden vähenemiseen (12).

Kun otetaan huomioon tieteellisessä kirjallisuudessa ilmeinen ristiriita varhaisesta A-vitamiinin annostelusta vauvoille ja se tosiasia, että tämä on edelleen suurin kuolleisuusriski lapsuuden aikana, tarvitaan kiireellisesti lisää tietoa tämän sekaannuksen ratkaisemiseksi. Jos Indonesian havainnot voidaan toistaa, poliittiset vaikutukset kehitysmaihin ovat selvät. "Turvallisen synnytyksen" käsitteen laajentaminen kattamaan A-vitamiinin täydentäminen vauvalle ja äidille parantaisi ravitsemus- ja turvallisen äitiysohjelman vaikutusta erittäin kustannustehokkaalla tavalla. Kun käytännöt Intiassa siirtyvät yhä enemmän läsnäolevan synnytyksen suuntaan, mahdollisuus puuttua asiaan helpottuu, ja sillä voi olla merkittävää vaikutusta lapsikuolleisuuteen.

Tavoitteet ja erityistavoitteet

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on parantaa intialaisten pienten lasten terveyttä ja selviytymistä parantamalla A-vitamiinin tilaa. Tarkemmin sanottuna tämä projekti:

1. Arvioi vastasyntyneiden A-vitamiinilisän (50 000 IU) tehokkuus kuolleisuuteen kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana käyttämällä yhteisöpohjaista jakelu- ja tulosarviointistrategiaa.
2. Arvioi vastasyntyneiden (50 000) vauvojen A-vitamiinilisän tehoa sairastuvuuden ilmaantuvuuteen ja vaikeusasteeseen ensimmäisen 6 kuukauden aikana. Kiinnostavia erityisiä sairastumisia ovat ripuli ja akuutit hengitystieinfektiot.
3. Arvioi vastasyntyneiden A-vitamiinilisän (50 000 IU) teho vauvojen kasvuun 6 ensimmäisen elinkuukauden aikana.

Nämä erityiset tavoitteet saavutetaan suorittamalla yhteisöpohjainen, satunnaistettu A-vitamiinilisätutkimus vastasyntyneille vauvoille 48 tunnin sisällä syntymästä Tamil Nadun vähäosaisissa maaseutuyhteisöissä.

II. Tutkimuspöytäkirja

Yleiskatsaus: Tämän tutkimuksen yleinen suunnittelu on satunnaistettu, yhteisöpohjainen kliininen tutkimus. Interventio, jonka vaikutus imeväiskuolleisuuteen, sairastuvuuteen ja kasvuun testataan, on 50 000 IU A-vitamiinilisä vastasyntyneelle 48 tunnin kuluessa synnytyksestä. Mielenkiintoisia tuloksia ovat kuolleisuus kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana, ripulin ja akuuttien hengitystieinfektioiden esiintyvyys ja vaikeusaste sekä kasvu.

Tämä tutkimus on väestöpohjainen siten, että kaikki elävänä syntyneet tietyn väestön sisällä otetaan mukaan. Opintokylissä asuvat naiset tunnistavat kylätyöntekijät heidän tullessaan raskaaksi. Tällöin hankitaan tietoinen suostumus sekä perustiedot perheen ja kotitalouden ominaispiirteistä. Lisäksi tutkimuksen kenttätyöntekijät kysyvät naiselta, missä hän aikoo synnyttää, kotona, äitiyskodissa vai sairaalassa. Naiselle annetaan tutkimusnumero ja hänet satunnaistetaan joko A-vitamiini- tai lumelääkeryhmiin ilmoittautumisen yhteydessä. Varsinainen lisäys tapahtuu toimitushetkellä.

Opintohenkilökunta osallistuu kaikkiin synnytyksiin 24 tunnin sisällä synnytyksestä. Tällöin lapselle annetaan joko A-vitamiinia tai lumelääkettä hoitomääräyksen mukaan. Syntymäpaino mitataan ja toimitustiedot kerätään. Synnytyksen jälkeen tehdään lyhyt elintila- ja sairastuvuusarviointi kahden viikon välein ensimmäisten 6 elinkuukauden ajan. Jos lapsen kuolemasta ilmoitetaan, esimiehet lähetetään kotitalouteen tarkastamaan kuolema ja suorittamaan suullinen ruumiinavaus. Kaikki lapset saavat 200 000 IU suun kautta otettavaa A-vitamiinia 6 kuukauden käynnin aikana ja poistuvat tutkimuksesta (200 000 IU on Tamil Nadun hallituksen tällä hetkellä antama annos 6 kuukauden ikäisille ja sitä vanhemmille lapsille).

Analyysi keskittyy A-vitamiini- ja lumeryhmien kuolleisuuden arvioimiseen. Näitä verrataan käyttämällä henkilö-aika-lähestymistapaa sekä selviytymisanalyysitekniikoita. Näitä kahta ryhmää verrataan lähtötilanteen ominaisuuksien perusteella ja mahdollista epätasapainoa hallitaan käyttämällä standardisäätötekniikoita, mukaan lukien logistinen regressio ja suhteelliset vaaramallit. Tulokset raportoidaan tieteellisessä kirjallisuudessa sekä kansallisissa ja kansainvälisissä kokouksissa.

Tutkimusväestö:

Tähän projektiin valittu tutkimuspopulaatio sisältää kaikki kylät kahdessa Tamil Nadun maaseutukorttelissa. Tutkimukseen valitut kaksi lohkoa ovat Kariaypatti ja Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) on kansalaisjärjestö, joka osallistuu vähäosaisten maaseutuyhteisöjen yhteisökehitykseen, koulutukseen ja terveysohjelmiin. Korttelin ASSEFA-alueella terveystoiminta koostuu äitien ja lasten terveysohjelmasta, joka pyörittää synnytysklinikoita ja tuottaa ja toimittaa vieroitusruokaa pienille lapsille ja raskaana oleville naisille. Tämän ohjelman moottori on kunkin kylän terveyskomitea. Useimmilla ASSEFA-ohjelma-alueilla raskaana olevien naisten rekisteröinti ASSEFA:n henkilökunnan tai vapaaehtoisten toimesta on käytännössä valmis. Ei-ASSEFA-kylät ovat hieman paremmassa asemassa, ja niitä palvellaan pääasiassa erilaisten hallitusohjelmien kautta.

Kelpoisuus: Tämän tutkimuksen tulosten yleistämisen maksimoimiseksi kelpoisuuskriteerit ovat laajat ja kattavat. Kaikki osallistuvien kylien maantieteellisten rajojen sisällä tapahtuvat raskaudet, jotka johtavat elävänä syntyneeseen lapseen, voidaan ottaa mukaan. Tämä sisältää useita synnytyksiä, synnynnäisiä poikkeavuuksia ja varhain syntyneitä tai alhaisella syntymäpainolla syntyneitä. Tietoisen suostumuksen antaminen on maantieteellisen kelpoisuuden lisäksi ainoa kelpoisuuskriteeri.

Rekrytointi ja ilmoittautuminen: Raskaana olevat naiset tunnistetaan useista eri lähteistä, ASSEFA:n terveyskomitean jäsenistä, ASSEFA:n tai hallituksen kuukausittain ylläpitämistä synnytyshoidon klinikoista tutkimusalueilla sekä muista alueen naisten kehitystyöntekijöistä. Kun raskaana oleva nainen on tunnistettu, klusterin työntekijä selittää tutkimuksen ja yrittää rekisteröidä aiheen. Jos hän suostuu, klusterin työntekijä jatkaa tutkimuksen tunnusnumeron antamista ja perustason tiedonkeruulomakkeen täyttämistä, mukaan lukien sen määrittämisen, missä naiset aikovat synnyttää lapsensa.

Niille naisille, jotka ovat ilmoittautuneet, mutta aikovat synnyttää kylän ulkopuolelle, toteutetaan erityistoimenpiteitä. Näitä naisia ​​on kolmenlaisia:

i) Ne, jotka menevät kylän ulkopuolelle synnyttämään lastaan ​​ja joita tutkimusryhmämme eivät tavoita (yli 20 km päässä kylästä). Nämä naiset suljetaan pois kokeesta, mutta näitä vauvoja seurataan heidän palattuaan kylään vain 6 kuukauden kuolleisuuden ajaksi.

ii) Ne, jotka menevät kylän ulkopuolelle toimittamaan toiseen opintokylään. Nämä naiset siirretään asianmukaiselle klusterityöntekijälle, jotta hoitoannokset voidaan antaa protokollan mukaisesti ja vauvat seuraavat tässä paikassa, kunnes he palaavat kotikylään. Tällä hetkellä tiedosto siirretään takaisin kotikylän asianmukaiselle klusterityöntekijälle.

iii) Ne, jotka menevät kylän ulkopuolelle, eivät opiskelemaan kyliin, mutta jotka ovat tavoitettavissa opintovalvontahenkilöstömme erityisillä ponnisteluilla. Tavoitettavissa olevaksi määritellään 20 kilometrin säteellä Block Officesta. Klusterityöntekijän esimies hoitaa näitä naisia ​​ja annostelee pikkulapsia. Heitä ei seurata sairastuvuuden suhteen, vaan kuolleisuutta seurataan kotikylän sukuraporttien perusteella, kunnes he palaavat kylään. Kotikylään palattuaan heitä seurataan edelleen vain kuolleisuuden ja kasvun (ei sairastuvuuden) vuoksi.

Neljäs erikoistilanne ovat naiset, jotka muuttavat tilapäisesti johonkin opiskelukyläämme toimittamaan tutkimusalueen ulkopuolelta. Nämä naiset otetaan mukaan ja otetaan mukaan heti, kun he saapuvat opiskelukyliin, ja heitä seurataan sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen syntymän jälkeen, kunnes he palaavat kotiin. Kun he lähtevät kylästä, vain kuolevaisuutta seuraavat raportit opiskelukylän perheeltä.

Satunnaistaminen: Satunnaistaminen suoritetaan yksilötasolla, jaetaan maantieteellisen alueen mukaan ja satunnaistetaan neljän kokoisiin lohkoihin, jotta varmistetaan sama määrä vauvoja kussakin hoitoryhmässä. Jokaiselle raskaana olevalle naiselle annetaan yksilöllinen tutkimusnumero ilmoittautumisen yhteydessä. Jokainen kapselisarja (kaksi 25 000 IU:n kapselia vastasyntyneelle) pakataan erikseen ja merkitään naisen nimellä, osoitteella ja henkilöllisyystodistuksella, jotta vältytään sekoittumiselta synnytyksen aikana. Hoitomääräyskoodit säilytetään lukitussa arkistokaappissa suljetussa kirjekuoressa erillään tutkimuksen päämajasta.

Tulosten määrittely ja mittaaminen: Tässä tutkimuksessa arvioidaan yksi ensisijainen ja kaksi toissijaista tulosta. Ensisijainen tulos on elintärkeä tila ensimmäisen 6 kuukauden aikana. Kuolleet selvitetään kotikäynnin aikana kahden viikon välein tehtävän elintila- ja sairastuvuusarvioinnin yhteydessä. Kaikki lapset, joiden todetaan kuolleen kahden edellisen viikon aikana, aloittavat kuolinsyyn ja kuolinsyyn selvittämisprosessin. Kuolinsyyn määrittäminen tunnistaa sekä välittömät että taustalla olevat syyt kahdella riippumattomalla lastenlääkärien suullisen ruumiinavaustietojen tarkastelulla. Jos kuolemansyystä on erimielisyyttä, kolmas lastenlääkäri tarkistaa tiedot ja järjestää konsensuskokouksen sovitun kuolinsyyn löytämiseksi.

Toissijaisia ​​tuloksia ovat ripulin ja akuuttien hengitystieinfektioiden ilmaantuvuus ja vakavuus kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana, klinikan käyttö sairauksien varalta kuuden ensimmäisen kuukauden aikana ja kasvu kuuden ensimmäisen kuukauden aikana. Ripulin, punatautien, akuutin hengityselinten sairauden (ARI) ja klinikan käytön jaksot perustuvat kahden viikon välein suoritettavaan äidin haastatteluun. Ripuli määritellään 6 tai useammaksi löysäksi, vetiseksi ulosteeksi 24 tunnin aikana. Punatauti määritellään ripuliksi, johon liittyy lisäksi verta tai limaa ulosteessa. Episodien ilmaantuvuus ja niiden kesto arvioidaan tiedonkeruun aikana. Kasvua arvioidaan vain kuuden kuukauden käynnillä, jossa paino, pituus ja käsivarren ympärysmitta mitataan standardiprotokollia käyttäen.

Otoskokovaatimukset: Aiemmat tutkimukset A-vitamiinilisän vaikutuksista pikkulapsille Tamil Nadussa ja Indonesiassa viittaavat siihen, että voimme odottaa kuolleisuuden vähenemistä 30–50 prosenttia. Koska jopa tämän vaikutusalueen alemmalla tasolla olisi merkittävä merkitys, otoskokolaskelmat on tehty käyttämällä minimaalista havaittavaa 30 %:n vähennystä.

Lapsikuolleisuus (IMR) Tamil Nadussa on kokonaisuudessaan noin 60/1000 elävänä syntynyttä. Tähän tutkimukseen valittu väestö on taloudellisesti köyhempää ja sen terveydentila on huonompi kuin Tamil Nadun keskiarvo. Siksi on todennäköistä, että tällä alueella imeväiskuolleisuus on korkeampi kuin koko osavaltiossa. Olemme arvioineet sen olevan 70/1000 elävänä syntynyttä. Tämän hankkeen tutkimussuunnitelma edellyttää elintärkeän tilan arvioinnin suorittamista 6 kuukauden iässä. Siksi odotettu kuolleisuusluku ensimmäisen kuuden kuukauden aikana on pienempi kuin kokonais-IMR. Kuolleisuus laskee dramaattisesti iän myötä, jopa ensimmäisenä elinvuotena. Kohtuulliset arviot ovat, että 75 % koko imeväiskuolleisuudesta tapahtuu kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana. Kun tätä lukua sovelletaan arvioituun IMR-arvoon 70/1000 elävänä syntynettä, saadaan 6 kuukauden imeväiskuolleisuus (IMR-6) 52,5/1000 elävänä syntynyttä.

Olettaen, että tyypin I virhe on 5 % (kaksipuolinen), 80 %:n teho, IMR-6 on 52,5/1000 lumeryhmässä ja vähintään 30 % havaittava vähennys A-vitamiiniryhmässä, vaadittu näytekoko jokaisessa ryhmässä on noin 2700 elävänä syntynyttä. Jos oletetaan 10 %:n tappiota seurannassa, niin kussakin ryhmässä tarvittava määrä on noin 3000 eli yhteensä 6000 elävänä syntynyttä.

Tamil Nadun karkea syntyvyys on noin 20/1000 asukasta. Jotta voisimme rekisteröidä 6 000 elävänä syntynyttä henkilöä yhden vuoden aikana, meidän on selvitettävä kaikki syntymät noin 300 000 tai 150 000 asukkaan kokonaisväestössä kahden vuoden ilmoittautumisjakson aikana. Olemme päättäneet rekisteröidä toimitukset 24 kuukauden ajaksi.

Viitteet

1. Sommer A. Ravitsemussokeus. New York, Oxford University Press, 1983.
2. Sommer A, Tarwotjo I, Hussaini G, et ai. Lisääntynyt kuolleisuus lapsilla, joilla on lievä A-vitamiinin puutos. Lancet 1983; 2:585-588.
3. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E, et ai. A-vitamiinilisän vaikutus lapsuuskuolleisuuteen. Satunnaistettu kontrolloitu yhteisötutkimus. Lancet 1986; 1:1169-1173.
4. Rahmathullah L, Underwood BA, Thulasiraj RD, et ai. Pienen viikoittaisen A-vitamiiniannoksen saaneiden lasten kuolleisuus Etelä-Intiassa. N Eng J Med 1990; 33:929-935.
5. Daulaire NMP, Starbuck ES, Houston RM et ai. Lapsuuskuolleisuus suuren A-vitamiiniannoksen jälkeen suuren riskin väestössä. Brit Med J 1992; 304:207-210.
6. West KP Jr, Pokhrel RP, Katz J, et ai. A-vitamiinin tehokkuus esikouluikäisten lasten kuolleisuuden vähentämisessä Nepalissa. Lancet 1991; 338:67-71.
7. Muhilal, Permeisih D, Idjradinata YR, et ai. A-vitamiinilla vahvistettu mononatriumglutamaatti ja lasten terveys, kasvu ja eloonjääminen: kontrolloitu kenttäkoe. Am J. Clin Nutr 1988; 48:1271-1276.
8. Ghana VAST Study Team. A-vitamiinilisä Pohjois-Ghanassa: vaikutukset klinikoiden käyntiin, sairaalahoitoon ja lapsikuolleisuuteen. Lancet 1993;342:7-12.
9. Beaton GH, Martorell R, Aronson KJ, et ai. A-vitamiinilisän tehokkuus pienten lasten sairastuvuuden ja kuolleisuuden hallinnassa kehitysmaissa. ACC/SCN State of the Art -sarja, Nutrition Policy Discussion Paper No. 13, December 1993, Geneve.
10. Agoestina T, Humphrey JH, Taylor GA, et ai. Yhden 52 umolin (50 000 IU) suun kautta annettavan A-vitamiiniannoksen turvallisuus vastasyntyneille. Bull WHO 1994;72(6):859-868.
11. Humphrey JH, Agoestina T, Wu L, et ai. Vastasyntyneiden A-vitamiinilisän vaikutus imeväisten sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. J Pediatrics 1996;128:489-496.
12. de Francisco A, Yasui Y, Chakraborty J. A-vitamiinilisä, joka annetaan äideille synnytyksen jälkeen, vähentää imeväiskuolleisuutta ja lisää sairastumisoireita. Esitelty XVI IVACG-kokouksessa 24.-28.10.1994 Chiang Raissa, Thaimaassa.
13. Olson JA. Vastasyntyneiden, esikouluikäisten ja eri syihin kuolevien aikuisten maksan A-vitamiinivarastot Salvadorissa, Brasiliassa. Arch Latinoam Nutr 1979; 29:521-545.
14. Olson JA, Gunning DB, Tilton RA. A-vitamiinin ja karotenoidien maksapitoisuudet eri syistä kuolleiden amerikkalaisten lasten iän ja muiden parametrien funktiona. Am J. Clin Nutr 1984; 39:903-910.
15. Wallingford JC, Underwood BA. A-vitamiinin puutos raskauden, imetyksen ja imetyksen aikana. Julkaisussa Bauernfeind JC (toim.). A-vitamiinin puutos ja sen hallinta. Orlando, Florida, Academic Press, 1986: 101-152.
16. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW, et ai. Suuriannoksinen A-vitamiinilisä imettäville Indonesian äideille: vaikutukset äidin ja vauvan A-vitamiinin tilaan. J Nutr 1993; 123:666-675.
17. West KP Jr, Katz J, Shrestha SR, et ai. Alle kuuden kuukauden ikäisten imeväisten kuolleisuus A-vitamiinilla: satunnaistettu kaksoisnaamiotutkimus Nepalissa. Am J. Clin Nutr 1995; 62:143-148.