Suplementace vitaminu A ve studii novorozenců

I. Pozadí

Různé studie za posledních 15 let prokázaly, že klinický nedostatek vitaminu A je spojen se zvýšenou úmrtností u dětí předškolního věku (1,2) a že suplementace populací s endemickým subklinickým nedostatkem vitaminu A může významně snížit celkovou úmrtnost. (3-8). Nedávná metaanalýza 8 klinických studií ukázala, že suplementace vitaminem A u dětí ve věku 6 měsíců až 5 let snížila úmrtnost v průměru o 23 % (9). Zatímco průměrný dopad byl 23 %, výsledky těchto studií se významně lišily. Dopad byl až 54 % u dětí v znevýhodněné oblasti Tamil Nadu doplněné malými týdenními dávkami vitaminu A (4).

Zatímco příběh dopadu suplementace vitaminem A u dětí ve věku 6 měsíců a starších je jasný, u mladších kojenců tomu tak není. Tradičně se mělo za to, že praktiky celodenního kojení spojené s raným dětstvím chrání dítě před nedostatkem vitamínu A. Klinické příznaky xeroftalmie se objevily až s nástupem odvykání nebo nesprávným používáním krmení z láhve (1). Nedávné důkazy z různých míst naznačují, že tyto tradiční předpoklady o přiměřenosti kojení při zajišťování adekvátní výživy vitaminem A jsou podezřelé a pravděpodobně nepodložené. Je dobře známo, že kojenci se rodí s velmi nízkými tělesnými zásobami vitaminu A a při vytváření tělesných zásob závisí na pravidelném kojení nebo jiných zdrojích (13, 14). Pokud tedy mateřské mléko matky obsahuje nižší než normální koncentraci vitaminu A, kojenec nebude schopen pokrýt denní potřeby a zvýšit tělesné zásoby. Ukázalo se, že mnoho žen v rozvojových zemích má samy špatný stav vitaminu A a že jejich koncentrace v mateřském mléce může být pouze poloviční než u žen s odpovídajícím stavem vitaminu A (15). Kromě toho bylo v Indonésii prokázáno, že suplementace ženám po porodu může zlepšit koncentraci vitaminu A v krvi a mateřském mléce (16).

I když je stále jasnější, že mladí kojenci v rozvojových zemích s endemickým nedostatkem vitaminu A jsou vystaveni významnému riziku nedostatku vitaminu A navzdory adekvátnímu chování při kojení, existuje jen málo údajů o dopadu doplňování této skupiny vitaminem A. studie se tímto problémem zabývaly, obě provedla stejná skupina na Johns Hopkins University, s opačnými zjištěními. Humphrey a kol. uvedli v randomizované klinické studii 2067 kojenců narozených v nemocnici v Bandungu v Indonésii, že přímá suplementace novorozenců do 24 hodin po narození 50 000 IU vitaminu A byla bezpečná (10) a byla spojena s 64% snížením kojenecká úmrtnost (11). Naproti tomu West et al. studovali více než 11 000 kojenců mladších šesti měsíců ve své velké intervenční studii v jižním Nepálu (17). Nezjistili žádný rozdíl v úmrtnosti mezi těmi, kteří dostávali vitamín A, oproti těm, kteří dostávali placebo (relativní riziko = 1,11, 95% CI 0,86 - 1,42). Mezi těmito dvěma studiemi však byly významné a potenciálně důležité rozdíly. Za prvé, doba dávkování byla jiná. Indonéská studie podávala kojencům dávku do 24 hodin po narození, zatímco nepálská studie podávala kojencům, když byli poprvé identifikováni ve studii během distribučních kol každé čtyři měsíce. V průměru pak byl věk při první dávce 2 měsíce po období nejvyššího rizika a vystavení dietním a dalším faktorům životního prostředí. Může se stát, že doba podání je kriticky důležitá pro rozvoj časných imunitních funkcí nebo jiných ochranných mechanismů. Podpora pro indonéská zjištění přišla z nedávno diskutované studie v Bangladéši, kde suplementace matek po porodu byla spojena se snížením kojenecké úmrtnosti (12).

Vzhledem ke zjevné kontroverzi ve vědecké literatuře o raném dávkování vitaminu A kojencům a skutečnosti, že toto období zůstává nejrizikovějším obdobím úmrtnosti v dětství, je naléhavě zapotřebí více údajů k vyřešení tohoto zmatku. Pokud se podaří zopakovat indonéská zjištění, politické důsledky pro rozvojové země jsou jasné. Rozšíření konceptu „bezpečného porodu“ tak, aby zahrnovalo suplementaci kojence a matky vitaminem A, by zvýšilo dopad výživy a programu bezpečného mateřství extrémně nákladově efektivním způsobem. Vzhledem k tomu, že se praktiky v Indii stále více posouvají směrem k domluveným porodům, příležitost zasáhnout se stává snazší s významným potenciálem pro dramatický dopad na dětskou úmrtnost.

Cíle a konkrétní cíle

Celkovým cílem tohoto projektu je zlepšit zdraví a přežití malých dětí v Indii zlepšením stavu vitaminu A. Konkrétně tento projekt bude:

1. Vyhodnoťte účinnost suplementace vitaminem A novorozencům (50 000 IU) na úmrtnost během prvních 6 měsíců života pomocí strategie distribuce a hodnocení výsledků založené na komunitě.
2. Vyhodnoťte účinnost suplementace vitaminem A novorozencům (50 000) na výskyt a závažnost morbidity během prvních 6 měsíců života. Specifická onemocnění zahrnují průjem a akutní respirační infekce.
3. Vyhodnoťte účinnost suplementace vitaminem A novorozencům (50 000 IU) na růst kojenců během prvních 6 měsíců života.

Těchto specifických cílů bude dosaženo provedením komunitní, randomizované studie suplementace vitaminem A novorozencům do 48 hodin po narození v znevýhodněných venkovských komunitách Tamil Nadu.

II. Protokol studie

Přehled: Celkový design této studie bude mít podobu randomizované klinické studie založené na komunitě. Intervencí, která má být testována na dopad na kojeneckou úmrtnost, nemocnost a růst, je doplnění 50 000 IU vitaminu A novorozenci do 48 hodin po porodu. Výsledky zájmu jsou úmrtnost během prvních 6 měsíců života, výskyt a závažnost průjmů a akutních respiračních infekcí a růst.

Tato studie bude založena na populaci, takže budou zahrnuti všichni živě narození v rámci definované populace. Ženy žijící ve studijních vesnicích budou identifikovány terénními pracovníky ve vesnici, když otěhotní. V té době bude získán informovaný souhlas a také základní údaje týkající se charakteristik rodiny a domácnosti. Terénní pracovníci studie se navíc ženy zeptají, kde plánuje dítě porodit, doma, v porodnici nebo v nemocnici. Ženě bude přiděleno číslo studie a bude randomizována v době zařazení do skupiny s vitaminem A nebo placebem. Ke skutečnému doplnění dojde v okamžiku dodání.

Studijní personál se zúčastní všech porodů do 24 hodin od porodu. V té době bude dítěti podáván buď vitamin A, nebo placebo podle přiřazení léčby. Bude změřena porodní váha a budou shromážděny podrobnosti o porodu. Po porodu bude každé dva týdny po dobu prvních 6 měsíců života prováděno krátké posouzení vitálního stavu a morbidity. Pokud je nahlášeno úmrtí dítěte, budou do domácnosti vysláni dozorci, kteří úmrtí ověří a provedou slovní pitvu. Všechny děti dostanou 200 000 IU perorálně vitaminu A v době 6měsíční návštěvy a budou propuštěny ze studie (200 000 IU je dávka, kterou v současnosti poskytuje vláda Tamil Nadu dětem ve věku 6 měsíců a starším).

Analýza se zaměří na odhad úmrtnosti pro skupiny s vitaminem A a placebo. Ty budou porovnávány s použitím přístupu na čas a také pomocí technik analýzy přežití. Obě skupiny budou porovnány na základě základních charakteristik a jakákoliv nerovnováha bude kontrolována pomocí standardních technik úprav včetně logistické regrese a modelů proporcionálních rizik. Výsledky budou uvedeny ve vědecké literatuře, na národních a mezinárodních setkáních.

Studijní populace:

Studijní populace vybraná pro tento projekt bude zahrnovat všechny vesnice ve dvou venkovských blocích v Tamil Nadu. Dva bloky vybrané pro zahrnutí do studie jsou Kariaypatti a Natham. ASSEFA (Association for Sarva Seva Farm) je nevládní organizace zabývající se komunitním rozvojem, vzděláváním a zdravotními programy pro znevýhodněné venkovské komunity. V oblasti ASSEFA bloku se zdravotní aktivity skládají z programu zdraví matek a dětí, který provozuje prenatální kliniky a vyrábí a dodává potraviny pro odstavení malým dětem a těhotným ženám. Motorem tohoto programu je Zdravotní výbor v každé vesnici. Ve většině oblastí programu ASSEFA je registrace těhotných žen zaměstnanci nebo dobrovolníky ASSEFA prakticky dokončena. Vesnice mimo ASSEFA jsou na tom o něco lépe a slouží především prostřednictvím různých vládních programů.

Způsobilost: Aby bylo možné maximalizovat zobecnění výsledků této studie, budou kritéria způsobilosti široká a inkluzivní. Všechna těhotenství, ke kterým dojde v geografických hranicích zúčastněných vesnic a která vyústí v živě narozené dítě (děti), budou způsobilá pro nábor. To bude zahrnovat vícečetné porody, děti s vrozenými anomáliemi a děti narozené brzy nebo s nízkou porodní hmotností. Poskytnutí informovaného souhlasu bude jediným kritériem způsobilosti kromě geografické způsobilosti.

Nábor a registrace: Těhotné ženy budou identifikovány z různých zdrojů, členů zdravotního výboru ASSEFA, klinik pro prenatální péči provozovaných měsíčně ASSEFA nebo vládou ve zkoumaných oblastech a dalších pracovníků pro rozvoj žen v oblasti. Jakmile je identifikována těhotná žena, pracovník klastru vysvětlí studii a pokusí se předmět zapsat. Pokud bude souhlasit, pracovnice klastru přistoupí k přidělení identifikačního čísla studie a vyplnění formuláře základního sběru dat, včetně určení místa, kde ženy plánují porodit své dítě.

Pro ženy, které jsou registrované, ale plánují porod mimo vesnici, budou přijata zvláštní opatření. Existují tři typy těchto žen:

i) Ti, kteří jdou porodit své dítě mimo vesnici a nejsou zastiženi našimi studijními týmy (více než 20 km od vesnice). Tyto ženy budou vyloučeny z účasti na zkoušce, ale tyto děti budou po návratu do vesnice sledovány pouze pro 6měsíční úmrtnost.

ii) Ti, kteří jdou mimo vesnici doručovat do jiné studijní vesnice. Tyto ženy budou převedeny k příslušnému pracovníkovi klastru, takže léčebné dávky mohou být podávány podle protokolu a kojenci budou následovat v této lokalitě, dokud se nevrátí do své rodné vesnice. V tuto chvíli bude soubor předán zpět příslušnému klastrovému pracovníkovi v domovské vesnici.

iii) Ti, kteří jdou mimo vesnici, ne studovat vesnice, ale kteří jsou dosažitelní zvláštním úsilím našeho studijního dozorčího personálu. Dosažitelná bude definována jako vzdálenost do 20 km od blokové kanceláře. Tyto ženy budou ošetřovány a kojencům podávány dávky vedoucím pracovníka klastru. Nebudou sledováni kvůli nemocnosti, ale budou sledováni kvůli úmrtnosti na základě zpráv o rodině z domovské vesnice, dokud se nevrátí do vesnice. Po návratu do rodné vesnice budou nadále sledováni pouze kvůli úmrtnosti a růstu (nikoli nemocnosti).

Čtvrtou zvláštní situací jsou ženy, které se dočasně přistěhují do jedné z našich studijních vesnic, aby porodily z místa mimo studovanou oblast. Tyto ženy budou zařazeny a zapsány, jakmile dorazí do našich studijních vesnic, a budou sledovány z hlediska morbidity a úmrtnosti po narození, dokud se nevrátí domů. Poté, co opustí vesnici, budou pouze zprávy o úmrtnosti následovat od rodiny ve studované vesnici.

Randomizace: Randomizace bude provedena na individuální úrovni, stratifikována podle geografické oblasti a randomizována do bloků o velikosti čtyři, aby byl zajištěn stejný počet dětí v každé léčebné skupině. Každé těhotné ženě bude při zápisu přiděleno jedinečné studijní číslo. Každá sada tobolek (dvě 25 000 IU tobolky pro novorozence) bude zabalena samostatně a bude označena jménem, ​​adresou a identifikačním číslem ženy, aby se předešlo záměně v době porodu. Kódy přidělení léčby budou uchovávány v uzamčené kartotéce v zapečetěné obálce na místě odděleném od ústředí studie.

Definice a měření výsledků: V této studii budou hodnoceny jeden primární a dva sekundární výsledky. Primárním výsledkem je vitální stav během prvních 6 měsíců života. Úmrtí budou zjišťována během hodnocení vitálního stavu a nemocnosti prováděné každé dva týdny během návštěvy doma. Každé dítě, u kterého se zjistí, že zemřelo během předchozích dvou týdnů, zahájí proces ověření smrti a určení příčiny smrti. Určení příčiny smrti určí jak bezprostřední, tak základní příčiny dvěma nezávislými recenzemi informací z verbální pitvy pediatry. Pokud dojde k neshodě ohledně příčiny smrti, třetí pediatr zkontroluje údaje a provede konsensuální setkání, aby dospěl k dohodnuté příčině smrti.

Sekundární výsledky zahrnují výskyt a závažnost průjmu a akutních respiračních infekcí během prvních šesti měsíců života, klinické využití pro nemoci během prvních šesti měsíců a růst během prvních šesti měsíců. Epizody průjmu, úplavice, akutního respiračního onemocnění (ARI) a klinického využití budou vycházet z rozhovoru s matkou, který se bude provádět každé dva týdny. Průjem je definován jako 6 nebo více řídkých, vodnatých stolic za 24 hodin. Dyzentérie bude definována jako průjem s další anamnézou krve nebo hlenu ve stolici. Výskyt epizod a také jejich trvání bude posouzeno během procesu sběru dat. Růst bude hodnocen pouze při šestiměsíční návštěvě, kde bude váha, délka a obvod střední části paže hodnoceny pomocí standardních protokolů.

Požadavky na velikost vzorku: Předchozí výzkum dopadu suplementace vitaminem A u malých kojenců v Tamil Nadu a Indonésii naznačuje, že můžeme očekávat snížení úmrtnosti o 30 % až 50 %. Protože i spodní hranice tohoto rozsahu vlivu by byla velmi důležitá, výpočty velikosti vzorku byly provedeny s použitím minimální detekovatelné redukce o 30 %.

Míra kojenecké úmrtnosti (IMR) v Tamil Nadu jako celku je přibližně 60/1000 živě narozených dětí. Populace vybraná pro zařazení do této studie je ekonomicky chudší a má horší zdravotní stav, než je průměr v Tamil Nadu. Je tedy pravděpodobné, že kojenecká úmrtnost je v této oblasti vyšší než ve státě jako celku. Odhadujeme to na 70/1000 živě narozených dětí. Návrh studie pro tento projekt vyžaduje posouzení vitálního stavu, které bude ukončeno ve věku 6 měsíců. Proto bude očekávaná úmrtnost v prvních šesti měsících nižší než celková IMR. Úmrtnost dramaticky klesá s věkem, dokonce i v prvním roce života. Rozumné odhady říkají, že 75 % celkové kojenecké úmrtnosti nastává v prvních šesti měsících života. Aplikováním tohoto čísla na odhadovanou IMR 70/1000 živě narozených dětí dostaneme 6měsíční kojeneckou úmrtnost (IMR-6) 52,5/1000 živě narozených dětí.

Za předpokladu chyby typu I 5 % (2-stranné), 80 % výkonu, IMR-6 52,5/1000 ve skupině s placebem a minimální detekovatelné redukci 30 % ve skupině s vitamínem A, velikost vzorku požadovaná v každá skupina má přibližně 2700 živě narozených dětí. Pokud předpokládáme 10% ztrátu při sledování, počet požadovaných v každé skupině je přibližně 3 000, tedy celkem 6 000 živě narozených dětí.

Hrubá porodnost v Tamil Nadu je přibližně 20/1000 obyvatel. Abychom zapsali 6000 živě narozených dětí v jednom roce, musíme zjistit všechna narození v celkové populaci přibližně 300 000 nebo populaci 150 000 během dvouletého období zápisu. Rozhodli jsme se zapsat dodávky na dobu 24 měsíců.

Reference

1. Sommer A. Nutriční slepota. New York, Oxford University Press, 1983.
2. Sommer A, Tarwotjo I, Hussaini G, a kol. Zvýšená úmrtnost u dětí s mírným nedostatkem vitaminu A. Lancet 1983; 2:585-588.
3. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E, a kol. Vliv suplementace vitaminu A na dětskou úmrtnost. Randomizovaná kontrolovaná komunitní studie. Lancet 1986; 1:1169-1173.
4. Rahmathullah L, Underwood BA, Thulasiraj RD a kol. Snížená úmrtnost dětí v jižní Indii, které dostávaly malou týdenní dávku vitaminu A. N Eng J Med 1990; 33:929-935.
5. Daulaire NMP, Starbuck ES, Houston RM a kol. Dětská úmrtnost po vysoké dávce vitaminu A u vysoce rizikové populace. Brit Med J 1992; 304:207-210.
6. West KP Jr., Pokhrel RP, Katz J, et al. Účinnost vitaminu A při snižování úmrtnosti předškolních dětí v Nepálu. Lancet 1991; 338:67-71.
7. Muhilal, Permeisih D, Idjradinata YR a kol. Glutamát sodný obohacený vitamínem A a zdraví, růst a přežití dětí: kontrolovaná terénní studie. Am J Clin Nutr 1988; 48:1271-1276.
8. Ghanský studijní tým VAST. Suplementace vitaminu A v severní Ghaně: účinky na návštěvnost klinik, hospitalizaci a dětskou úmrtnost. Lancet 1993;342:7-12.
9. Beaton GH, Martorell R, Aronson KJ a kol. Účinnost suplementace vitaminu A při kontrole morbidity a úmrtnosti malých dětí v rozvojových zemích. ACC/SCN State of the Art Series, diskusní dokument o výživové politice č. 13, prosinec 1993, Ženeva.
10. Agoestina T, Humphrey JH, Taylor GA a kol. Bezpečnost jedné 52 umolové (50 000 IU) perorální dávky vitaminu A podávané novorozencům. Bull WHO 1994;72(6):859-868.
11. Humphrey JH, Agoestina T, Wu L a kol. Vliv novorozenecké suplementace vitaminem A na kojeneckou morbiditu a mortalitu. J Pediatrics 1996;128:489-496.
12. de Francisco A, Yasui Y, Chakraborty J. Suplementace vitaminu A podávaná matkám po porodu snižuje kojeneckou úmrtnost a zvyšuje příznaky nemocnosti. Prezentováno na XVI. setkání IVACG, 24.-28. října 1994, Chiang Rai, Thajsko.
13. Olson JA. Zásoby vitaminu A v játrech novorozenců, předškolních dětí a dospělých umírajících z různých příčin v Salvadoru v Brazílii. Arch Latinoam Nutr 1979; 29:521-545.
14. Olson JA, Gunning DB, Tilton RA. Koncentrace vitaminu A a karotenoidů v játrech jako funkce věku a dalších parametrů amerických dětí, které zemřely z různých příčin. Am J Clin Nutr 1984; 39:903-910.
15. Wallingford JC, Underwood BA. Nedostatek vitaminu A v těhotenství, kojení a kojení. V Bauernfeind JC (ed.). Nedostatek vitaminu A a jeho kontrola. Orlando, Florida, Academic Press, 1986: 101-152.
16. Stoltzfus RJ, Hakimi M, Miller KW a kol. Suplementace vysokými dávkami vitaminu A kojícím indonéským matkám: účinky na stav vitaminu A matky a dítěte. J Nutr 1993; 123:666-675.
17. West KP Jr, Katz J, Shrestha SR a kol. Úmrtnost kojenců mladších než šest měsíců suplementovaných vitamínem A: randomizovaná, dvojitě maskovaná studie v Nepálu. Am J Clin Nutr 1995; 62:143-148.