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만성 일일 두통(CDH)은 일반적이고 극도로 장애가 되는 통증 증후군으로, 최근 전체 인구의 2.98%로 추산됩니다.1 다른 연구에서는 유병률을 4.1%, 4.7%로 추정하고 여성의 유병률은 9%로 더 높습니다.2, 삼 장애 상태이며 기능 및 작업 능력 상실의 주요 원인으로 상당한 개인 및 국가 경제 손실4

만성 두통 장애를 치료하기 위한 치료 옵션은 많고 다양하며 새로운 치료법을 옹호하는 출판물의 꾸준한 흐름이 있습니다. 권장되는 약리학적 옵션에는 다음이 포함됩니다. 금단5-20 두통 치료가 실패하는 이유에 대해 많은 논쟁이 있으며 일부 환자에서 부적절한 약제의 선택이 중요한 이유라고 제안됩니다21

적은 수의 연구를 바탕으로 프로포폴 정맥 주사가 만성 일일 두통의 치료를 위해 옹호되었습니다. 임상시험은 이 상태에 대한 단 하나의 좋은 치료 옵션이 없음을 반영할 뿐입니다. 또한 프로포폴에서 보이는 유익한 효과가 플라시보 반응이라고 추측하는 것이 합리적입니다. Krusz 등은 오픈 라벨 연구에서 77명의 피험자 집단을 대상으로 만성 편두통에 대한 정맥 프로포폴 준마취 용량의 효과를 보고했습니다. 사용된 평균 용량은 110mg이었다. 77명의 환자 중 63명이 프로포폴 치료에 평균 20-30분의 시간이 소요되면서 두통이 완전히 사라졌다고 보고되었습니다. 그러나 사용된 프로포폴 용량의 범위는 명확하게 명시되지 않았으며 24시간 이후 개입에 대한 평가도 없었습니다. 본 연구에서는 리도카인을 프로포폴과 혼합하여 주사시 통증을 감소시켰으나 리도카인 자체가 두통에 영향을 미치지 않는다고 단언할 수는 없다.

Mendes 등은 1년 동안 1차 및 2차 만성 매일 두통을 앓고 있는 18명의 환자에서 프로포폴의 21가지 독립적인 치료를 후향적으로 보고합니다. ). 6명의 환자는 치료로 통증이 완전히 완화되었다고 보고했고, 1명의 환자는 통증이 완화되지 않았습니다. 평균적으로 환자는 0 - 10 척도를 사용하여 통증이 58.92% 감소했다고 보고했습니다. 며칠 후 후속 조치를 취했을 때 8명의 환자의 두통 주기가 끊어졌다고 보고되었지만 이러한 개입의 장기적인 영향에 대한 정보는 없습니다. 이 두 연구에서 프로포폴에 대한 내약성은 양호했으며 심각한 부작용은 없는 것으로 보입니다.

Drummond - Lewis는 프로포폴(0.5 - 1mg/kg)의 마취 일시 투여량으로 치료받은 불응성 편두통이 있는 입원 환자 2명을 보고하여 성공했다고 보고했습니다 24. 저자는 이 치료를 위한 프로포폴의 가장 효과적인 복용량에 대해 불확실성이 있다고 언급합니다.

프로포폴은 1977년 임상 마취에 도입된 안전하고 현대적인 바르비튜레이트가 아닌 정맥 마취 유도제입니다. 많은 이상적인 특성 때문에 실제로 그 위치를 확립했습니다. 프로포폴은 신속하고 순조로운 의식 상실과 신속한 회복을 유발하여 일상적인 절차에 이상적인 약제입니다25,26 중환자실27,28 프로포폴은 유용한 항구토 특성을 가지고 있으며 항간질 및 항소양제로 알려져 있습니다.29 프로포폴이 정맥 주사 시 통증을 유발할 수 있지만 이 문제를 줄이기 위한 몇 가지 전략이 있습니다.30 고용량 프로포폴과 관련된 드문 사망 보고와 단회 투여 후 췌장염 보고가 있습니다.31,32

프로포폴(2,6 디이소프로필페놀)은 10% 대두유, 2% 글리세롤 및 1.2% 계란 포스파티드에 1% 프로포폴의 에멀젼으로 사용할 수 있습니다. 마취 유도에는 2.5mg/kg까지, 진정 목적으로는 200ug/kg/min까지의 용량을 사용한다.33 프로포폴이 두통 완화에 어떻게 작용할지는 아직 불확실합니다. 프로포폴은 채널 개방을 강화하여 감마-아미노부티르산-A(GABA-A) 수용체를 자극하는 것으로 알려져 있습니다. 프로포폴도 비슷한 방식으로 작용할 수 있습니다.35 그럼에도 불구하고, 프로포폴은 N-메틸-d-아스파르테이트 수용체 길항작용, 교감신경 억제, 산화질소 생성 자극, 칼슘 채널 억제 및 프로스타글란딘 E2 통각과민의 조절을 포함하는 다른 중요한 약리학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.36-39 우리는 효과에 대한 명확한 증거 없이 프로포폴이 두통에 작용한다고 추측하는 것은 시기상조라고 제안합니다.

만성 일일 두통의 좋은 정의가 무엇인지에 대한 논의가 진행 중입니다. 이것은 국제두통장애분류(International Classification of Headache Disorders, ICHD)40에서 정의하지 않은 용어입니다. 이것은 연구에 잠재적인 장애가 됩니다. 만성일일두통은 변형편두통(TM), 만성긴장형두통(CTTH), 지속반두통(HC) 및 신일지속두통(NDPH)을 포함하는 일차두통으로 세분될 수 있다고 제안되었습니다. 근본적인 원인 예: 외상 후, 경추 장애, 혈관 장애, 만성 수막염, 특발성 두개내 고혈압, 측두하악 관절 기능 장애 및 부비동 장애. Silberstein 등은 모든 만성 일일 두통이 ICHD에 따라 분류될 수 있는 것은 아니라고 강조했습니다. 그러나 1996년에 그들은 CDH 환자 집단을 변형 편두통(TM) 78%, 만성 긴장형 두통(CTTH) 15.3% 및 "기타" 6.7%로 완전히 하위 분류했습니다.42 Silberstein은 만성 일일 두통을 정의했습니다. 하루 4시간 이상, 한 달에 15일 이상 지속되는 두통으로 이 정의는 이후 프로포폴과 두통에 대한 연구에서 사용됩니다. 이 정의는 다루기 힘든 지속적인 두통을 앓고 있는 환자 집단을 다룰 때 아마도 덜 중요해집니다. 이것은 앨버타 대학교 병원 통증 센터에서 우리에게 이미 알려진 환자들의 특징인 경향이 있습니다.

의의 및 중요성 프로포폴 진정제가 비마취의사에 의해 안전하게 투여될 수 있다는 합리적인 주장이 있지만 여전히 심각한 기도 합병증 및 심폐 기능 저하의 가능성이 있습니다.43 프로포폴의 투여는 가볍게 착수되어서는 안되며 확실히 엄격한 시험을 거치지 않은 적응증에 사용되어서는 안됩니다. 프로포폴과 두통에 대한 이전 연구에서는 이 개입이 통증 점수에 미치는 단기적인 영향만 조사했습니다. 여기에서 제안된 연구는 장기간(30일)에 걸쳐 통증과 삶의 질에 대한 이 치료의 효과를 살펴봅니다.

프로포폴 준마취 용량이 만성 일일 두통을 줄이는 데 효과적인 것으로 밝혀지면 우리는 다양한 센터(예: 응급실, 통증 클리닉, 신경학 시설)에서 제공할 수 있는 이 극도로 장애가 있는 장애에 대해 상대적으로 안전한 비마약 개입으로 무장하게 됩니다. . 일부 응급실에서는 만성 두통에 대해 마약을 투여하는 것을 꺼리는 점을 고려하여 응급실이 마약보다 이러한 치료를 더 기꺼이 제공할 수 있다고 추측합니다.44

가설 만성매일두통(CDH)이 있는 사람에게 프로포폴을 마취하 1회 투여하면 다음 30일 동안 통증과 삶의 질이 개선될 것입니다.

구체적인 목적 피험자의 두통 관련 삶의 질(두통 장애 지수로 측정) 및 두통 중증도(두통 지수로 측정)에 대한 프로포폴 40mcg/kg/분의 단일 주입이 60분에 걸쳐 미치는 영향을 측정하기 위함 30일 동안 매일 만성 두통이 있는 경우45-47

연구 사이트

만성 통증 센터 1A1 Walter Mackenzie Health Sciences Centre, University of Alberta, Edmonton. 앨버타, T6G 2B7. 전화: 780 407 8638.

방법 이 연구에 대한 윤리 승인은 지역 기관 윤리 위원회와 캐나다 보건부에서 구할 것입니다.

포함 기준

• Silberstein 및 Lipton의 기준에 따른 CDH가 있는 성인 피험자(18-65세).41 즉, 사전 무작위화 이력을 기반으로 한 달에 15일 이상 동안 하루에 4시간 이상 지속되는 만성 두통을 앓고 있습니다.
• 심각한 치료 가능한 병리를 배제하기 위해 이전에 조사되었습니다.
• 사전 무작위 배정 두통 일지에 기초하여: 각 에피소드 동안의 평균 통증 강도는 7일 중 4일에 NRS(Numerical Rating Scale)에서 5/10 이상이어야 합니다.
• 삶의 질과 기능은 적어도 40의 (사전 무작위화) 두통 장애 지수(HDI)에 의해 입증된 바와 같이 손상되어야 합니다.

제외 기준

다음의 역사:

• 프로포폴, 인트라리피드 또는 미다졸람에 대한 알려진 또는 의심되는 알레르기,
• 위급하거나 생명을 위협하는 상황에서
• 언어 장벽이 있는 사람(예: 문맹, 영어를 구사하지 못함, 실어증),
• 알려진 또는 의심되는 어려운 기도 또는 수면 무호흡증,
• 심한 호흡기 질환,
• 신경근육질환,
• 발작 장애,
• 심한 심장병,
• 심한 위식도 역류질환,
• 췌장염,
• 지질 장애,
• 총 비경구 영양 섭취,
• 체질량 지수 > 35, 당뇨병 또는 주요 내분비 장애,
• 간 또는 신부전,
• 불안정한 정신 장애,
• 알려진 약물 남용,
• 임신,
• 인지 장애.

동의 얻기 각 피험자에게는 연구 절차를 설명하는 정보 시트가 제공되고 질문할 기회가 제공되며 내용을 이해했음을 서명해야 합니다. 참가자가 별도의 동의서에 서명합니다. 모든 질문은 조사관이 처리합니다. 피험자가 읽을 수 있는 두통 일지 및 모든 정보는 Flesch Kincaid 읽기 연령이 8등급 이하로 설계됩니다. 피험자는 모든 단계에서 시험에서 자유롭게 철회할 수 있습니다.

사전 무작위화 - 기본 데이터 수집

• 포함할 인구통계학적 데이터: 연령, 성별, 교육 수준(년) 및 사회경제적 지위.48
• 피험자의 두통의 특징이 기록되고 두통 장애는 국제 두통 장애 분류에 따라 분류됩니다.40 만성 두통 발병 날짜가 기록됩니다.
• 현재 투약(특히 두통 투약) 및 월경 주기의 단계를 포함하는 표준 병력이 기록됩니다.49
• 신체 검사가 수행됩니다. 맥박, 비침습적 혈압, 호흡수, 맥박 산소 측정기의 산소 포화도, 체중, 키 및 온도가 기록됩니다.
• 그런 다음 피험자는 두통 장애 목록(HDI)을 작성합니다.45

두통 일기

• 참가자는 일일 두통 일기를 작성하도록 지시를 받습니다(10 - 20분 소요 예상). 이 일기는 일일 통증 점수, 활동, 두통 약물 사용 및 응급실 방문을 추적합니다. 두통의 중증도는 통증이 없는 경우 0, 상상할 수 있는 최악의 통증을 10으로 고정한 11점 수치 등급 척도(NRS)에서 매일 4회 기록됩니다. 참가자는 무작위 배정 전 7일 동안 및 치료/주입 후 날부터 30일 동안 이 일기를 보관하도록 요청받을 것입니다.

여전히 포함 기준을 충족하는 무작위화 및 눈가림 피험자는 치료 단계로 진행됩니다. 피험자는 프로포폴 그룹 또는 위약 그룹에 배정됩니다. 프로포폴 또는 위약 그룹에 대한 무작위 할당을 포함하는 밀봉된 봉투는 웹 기반 난수 생성기를 사용하여 연구와 연결되지 않은 개인이 준비하고 각 그룹에 균등하게 할당되도록 균형을 맞춥니다. 프로포폴 그룹은 프로포폴과 동시에 일반 식염수를 투여받게 됩니다. 위약 그룹은 인트라리피드와 저용량 미다졸람을 포함하는 동일한 동시 정상 식염수를 투여받습니다. 저용량 midazolam(35mcg/kg)이 적절한 진정 작용을 일으키기에 충분하다는 증거가 있지만 CDH 치료제로 단일 용량 midazolam 사용을 뒷받침하는 증거는 없습니다. 따라서 미다졸람이 활성 위약으로 적합합니다.50 활성 위약의 사용은 환자와 조사자의 치료 인식과 편견을 최소화하기 위한 것입니다. 프로포폴 또는 인트라리피드가 들어 있는 일련 번호가 지정된 동일한 주사기가 병원 약국에서 준비되며 약물이 없거나 미다졸람이 들어 있는 동일한 번호의 식염수 미니백과 적절하게 연결됩니다. 대상은 포함 및 제외 기준이 적용된 후 무작위로 선정됩니다. 조사관은 이 주사기/미니백을 숫자 순서대로 사용합니다. (각 주사기와 미니백의 명명된 내용물은 주입 중 비상 시에만 열 수 있는 두 번째 밀봉된 봉투에 들어 있어 조사관이 사용할 수 있습니다.) 피험자 데이터는 분석을 위해 '그룹 A'와 '그룹 B'로 치료 할당에 따라 그룹화되지만 맹인은 데이터 분석이 완료될 때까지 완전히 깨지지 않습니다. 피험자의 일일 통증 일지는 해당 주사기 코드로 코딩됩니다.

주입 절차 참여 당일 참가자는 전날 자정부터 금식해야 합니다. 그룹은 전자 주입기로 다음과 같은 치료를 받게 됩니다. 선정된 프로포폴의 용량은 이전 연구와 유사하다.22-24

적극적인 치료

• 프로포폴 40mcg/kg/분을 60분에 걸쳐 주입
• 처음 10분 동안 1ml/kg으로 전달될 미니백에 식염수를 동시에 주입합니다.

위약 그룹

• 프로포폴과 결합된 것과 동일한 속도로 전달되는 것으로 계산된 주입에 의한 인트라리피드
• 처음 10분 동안 1ml/kg으로 전달될 35mcg/ml의 미다졸람을 함유하는 미니백에 식염수 동시 주입.
• 주입 시 통증을 최소화하기 위해(두 치료 모두 발생할 수 있음) 대정맥(가급적 전주)에 캐뉼러를 삽입합니다.

환경 및 치료 연구 장소는 University of Alberta Hospital Pain Centre의 치료실이 될 것입니다. 적어도 한 명의 마취 전문의가 현장에 있을 것이며 마취 후 회복 간호사가 있을 것입니다. 말초 정맥 캐뉼라가 각 참여자에게 삽입되고 정맥 내 일반 식염수 250cc가 시작되어 정맥 내 라인을 세척하는 치료와 함께 1시간에 걸쳐 진행됩니다. 환자는 들것에 눕혀지고 스위트룸의 프라이버시 내에서 편안해집니다. 조명을 어둡게 할 수 있지만 모니터링 및 안전을 손상시킬 수 있는 수준은 아닙니다. 소음이 최소화됩니다.

모니터링 및 안전 비침습적 혈압은 주입 전 기록되고 이후 지속적인 산소 포화도 측정 및 호흡수와 함께 5분 간격으로 기록됩니다. 산소 포화도를 94% 이상으로 유지하기 위해 비강 캐뉼라를 통한 산소 주입이 시작됩니다. 스위트룸에는 기본 및 고급 생명 유지 장치가 제공됩니다. 프로포폴 투여 경험이 풍부하고 소생술 자격을 갖춘 숙련된 마취과 전문의 수사관이 상시 입회한다.

환자가 호흡 억제 징후(< 8 호흡/분)를 나타내거나, 기도를 유지하기 위해 단순한 조작 이상의 것이 필요하거나, 과진정 또는 섬망이 발생하는 경우(환자가 구두 명령으로 쉽게 깨어나지 않는 경우, 지속적인 저혈압, 산소 포화도 저하(94% 미만), 심장 부정맥 또는 새로운 의학적 증상. 부작용이 발생하는 경우 앨버타 대학 병원 내 관련 전문 서비스로 의뢰할 수 있습니다. 환자는 주입 후 2시간 동안 관찰되며 활력 징후가 안정되고 의식 수준에 대한 우려가 없으며 환자가 앨버타 대학 병원의 퇴원 기준을 충족할 때 병실을 자유롭게 떠날 수 있습니다. 수술. 두 주입 모두에서 완전히 회복하는 데 2시간 미만이 소요될 것으로 예상됩니다.51 환자는 집으로 호송되어야 하며 24시간 동안 간병인과 함께 있어야 합니다. 환자는 주입 후 24시간 동안 운전하거나 중장비를 작동하지 않도록 지시받습니다.

데이터 수집. 기본 데이터는 위와 같이 기록됩니다(HDI 및 두통 일기 포함). 통증, 메스꺼움 및 진정 점수는 주입 전과 주입 후 즉시 기록됩니다. 각 피험자에게는 주입 후 30일 동안 보관할 일일 두통 일지가 제공됩니다. 피험자는 주입 후 24시간 및 72시간에 전화로 연락을 받고 그 후 매주 두통 일지를 작성하도록 상기시켜 줍니다. 주입 후 30일에 환자는 전화 또는 우편으로 후속 HDI를 완료하고 수집된 일기를 작성합니다.

결과 측정. 기본 연구 결과는 두통 장애 지수 및 두통 지수45-47입니다. 기준선 두통 지수는 모든 28개의 NRS 통증 점수(7일 동안 매일 4회 측정)의 평균이고 치료 후 두통 지수는 모든 120개의 NRS의 평균입니다. 통증 점수(30일 동안 매일 4회 측정) 및 전반적인 두통 활동의 유효한 요약 측정을 제공합니다.

이차 결과 측정에는 다음이 포함됩니다.

• Numerical Rating Scale(NRS)에서 최소 5의 통증으로 정의되는 중등도 이상의 두통이 있는 일수.52
• NRS에 따른 최대 일일 두통 심각도.
• 진통제 소비는 마약의 모르핀 등가물과 진통제를 함유한 아세트아미노펜/비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 정제 수/용량으로 측정됩니다.53
• 두통 치료를 위해 응급실을 방문합니다.
• 치료 및 위약 그룹의 진정 및 메스꺼움 점수.
• 각 그룹의 참가자가 자신의 치료 할당을 정확하게 추측하는 능력.
• 주입과 관련된 부작용.

전력 계산

중증 CDH(클리닉 모집단이 편향된 모집단)에 대한 평균 HDI 측정치는 60(+/- 20)이 될 것으로 예상됩니다. 임상적으로 유의미한 결과는 HDI의 29점 감소입니다. 20명의 표본 크기는 0.05의 알파 오류율로 이 차이를 감지하는 데 80%의 검정력을 제공합니다.

분석 그룹 인구통계학적 요인에 대해 조사하고 통제할 요인에는 연령, 성별, 교육 수준(연령), 독립 표본 t-검정을 사용하는 사회경제적 지위가 포함됩니다.48 모든 분석은 치료 의도에 따라 수행됩니다. 두 주입 그룹에 대한 기준선과 치료 후 HDI 점수 사이의 평균 절대 차이는 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 비교됩니다. 반복 측정 ANOVA를 사용하여 시간 경과에 따라 두 주입 그룹 간의 NRS 점수 변화를 비교할 것입니다. 그룹 간에 현저하게 다른 것으로 확인된 모든 인구통계학적 요인은 이 분석에서 공변량으로 포함됩니다. 모든 t-테스트는 Bonferroni 보정을 사용하여 알파의 인플레이션을 제어합니다.