Iniezione di propofol per mal di testa quotidiano

La cefalea cronica quotidiana (CDH) è una sindrome dolorosa comune ed estremamente invalidante con una recente prevalenza puntuale stimata del 2,98% della popolazione generale1 Altri studi stimano una prevalenza del 4,1% e del 4,7% con una prevalenza più elevata nelle donne del 9%.2, 3 La condizione è invalidante ed è una delle principali cause di perdita di funzionalità e capacità lavorativa con conseguenti perdite economiche personali e nazionali significative4

Le opzioni terapeutiche per il trattamento dei disturbi della cefalea cronica sono innumerevoli e diverse e c'è un flusso costante di pubblicazioni che sostengono nuove terapie. Le opzioni farmacologiche che sono state sostenute includono: valproato di sodio, olanzapina, antidepressivi inibitori triciclici e selettivi della ricaptazione della serotonina, tizanidina, butalbital, nefazodone, baclofen, proclorperazina, lignocaina per via endovenosa, diidroergotamina, oppioidi, inibitori delle monoaminossidasi, triptani, tossina botulinica, crioterapia e analgesici astinenza5-20 Si discute molto sul motivo per cui i trattamenti per la cefalea falliscono e si propone che la scelta di un agente inappropriato sia una ragione significativa in alcuni pazienti21

Sulla base di un piccolo numero di studi, il propofol per via endovenosa è stato ora sostenuto per il trattamento della cefalea cronica quotidiana22-24 Sembra corretto concludere che il conflitto esistente per promuovere il propofol come intervento efficace per il trattamento della CDH in assenza di trial riflette semplicemente la mancanza di un'unica buona opzione terapeutica per questa condizione. È inoltre ragionevole ipotizzare che l'effetto benefico osservato con il propofol sia una risposta al placebo. Krusz et al riportano gli effetti di dosi subanestetiche di propofol per via endovenosa sull'emicrania cronica in una coorte di 77 soggetti in uno studio in aperto22 Il propofol è stato somministrato mediante boli intermittenti; la dose media utilizzata era di 110 mg. È stato riferito che 63 pazienti su 77 hanno riportato la completa abolizione del mal di testa con un tempo medio di 20-30 minuti di trattamento con propofol. L'intervallo delle dosi di propofol utilizzate non è tuttavia indicato chiaramente e non è stata effettuata alcuna valutazione dell'intervento oltre le 24 ore. In questo studio la lidocaina è stata miscelata con il propofol per ridurre il dolore dell'iniezione, ma non si può dire con certezza che la lidocaina stessa non abbia alcun effetto sul mal di testa.

Mendes et al riportano retrospettivamente 21 trattamenti indipendenti con propofol in 18 pazienti affetti da cefalea quotidiana cronica primaria e secondaria per un periodo di 1 anno. ). 6 pazienti hanno riportato un completo sollievo dal dolore con il trattamento, 1 paziente non ha avuto sollievo dal dolore; in media i pazienti hanno riportato una riduzione del dolore del 58,92% utilizzando una scala da 0 a 10. È stato riferito che i cicli di cefalea di 8 pazienti sono stati interrotti quando sono stati seguiti diversi giorni dopo, ma non sono disponibili informazioni sull'impatto a lungo termine di questi interventi. In questi due studi sembra esserci stata una buona tolleranza al propofol e nessun evento avverso significativo.

Drummond - Lewis riporta 2 pazienti ospedalizzati con emicrania refrattaria che sono stati trattati con dosi anestetiche in bolo di propofol (0,5 - 1 mg/kg) con successo riportato 24. Gli autori commentano che c'è incertezza sulla dose più efficace di propofol per questo trattamento.

Il propofol è un agente anestetico per induzione endovenosa moderno e sicuro, non barbiturico, introdotto nell'anestesia clinica nel 1977. Ha stabilito il suo posto nella pratica a causa delle sue numerose caratteristiche ideali; provoca una rapida e regolare perdita di coscienza e un rapido recupero, rendendolo un agente ideale per le procedure diurne25,26 Vi è un ampio uso del propofol come sedativo per via endovenosa per procedure come l'endoscopia, la terapia elettroconvulsivante, la cardioversione e per la sedazione a lungo termine in l'unità di terapia intensiva.27,28 Il propofol ha utili proprietà antiemetiche ed è noto per essere antiepilettico e antipruriginoso.29 Sebbene il propofol possa causare dolore durante l'iniezione endovenosa, esistono diverse strategie per ridurre questo problema.30 Ci sono segnalazioni di rari decessi associati ad alte dosi di propofol e segnalazioni di pancreatite dopo dosi singole.31,32

Il propofol (2,6 di-isopropilfenolo) è disponibile come emulsione di propofol all'1% in olio di semi di soia al 10%, glicerolo al 2% e fosfatide d'uovo all'1,2%. Dosi fino a 2,5 mg/kg sono utilizzate per l'induzione dell'anestesia e dosi fino a 200 ug/kg/min sono utilizzate per scopi di sedazione.33 Rimane incerto come il propofol possa esercitare la sua azione nell'alleviare il mal di testa. È noto che il propofol stimola i recettori dell'acido gamma - aminobutirrico-A (GABA-A) favorendo l'apertura dei canali34 È stato dimostrato che altri farmaci GABAergici tra cui valproato di sodio, gabapentin e topiramato hanno un posto nel trattamento dell'emicrania e si ipotizza che il propofol potrebbe funzionare in modo simile.35 Tuttavia, è noto che il propofol possiede altre importanti attività farmacologiche tra cui l'antagonismo del recettore N-metil-d-aspartato, l'inibizione simpatica, la stimolazione della produzione di ossido nitrico, l'inibizione del canale del calcio e la modulazione dell'iperalgesia della prostaglandina E2.36-39 Proponiamo che sia prematuro speculare sull'azione del propofol nel mal di testa senza una chiara evidenza di efficacia.

È in corso una discussione su quale sia una buona definizione di cefalea cronica quotidiana; questo è un termine che non è definito dalla Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD)40 Questo è un potenziale ostacolo alla ricerca. È stato proposto che la cefalea cronica quotidiana possa essere sottoclassificata in cefalea primaria che include emicrania trasformata (TM), cefalea cronica di tipo tensivo (CTTH), emicrania continua (HC) e nuova cefalea quotidiana persistente (NDPH)41 La CDH secondaria ha una caratteristica identificabile causa sottostante, ad es. post traumatico, disturbi del rachide cervicale, disturbi vascolari, meningite cronica, ipertensione endocranica idiopatica, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare e disturbi del seno. Silberstein et al hanno evidenziato che non tutti i mal di testa cronici quotidiani possono essere classificati secondo l'ICHD; tuttavia, nel 1996 sono riusciti a sottoclassificare completamente una popolazione di malati di CDH in quelli con emicrania trasformata (TM) 78%, cefalea cronica di tipo tensivo (CTTH) 15,3% e "altro" 6,7%.42 Silberstein ha definito cefalea cronica quotidiana come mal di testa che durano più di 4 ore al giorno per più di 15 giorni al mese e questa definizione viene utilizzata nel loro successivo studio sul propofol e mal di testa. Questa definizione diventa forse meno cruciale quando si ha a che fare con una popolazione di pazienti che soffrono di cefalea continua intrattabile; questa tende ad essere la caratteristica dei pazienti che ci sono già noti presso il Centro del dolore dell'ospedale dell'Università di Alberta.

Significato e importanza Sebbene si possa ragionevolmente sostenere che la sedazione con propofol può essere somministrata in modo sicuro da non anestesisti, esiste ancora la possibilità di gravi complicanze delle vie aeree e depressione cardiorespiratoria.43 La somministrazione di propofol non dovrebbe essere presa alla leggera e certamente non utilizzata per un'indicazione che non è stata sottoposta a rigorosa sperimentazione. Precedenti studi sul propofol e sulla cefalea hanno esaminato solo l'impatto a breve termine di questo intervento sui punteggi del dolore. Lo studio qui proposto esamina l'effetto di questo trattamento sul dolore e sulla qualità della vita per un periodo più lungo - 30 giorni.

Se le dosi subanestetiche di propofol si rivelano efficaci nel ridurre il mal di testa cronico quotidiano, diventiamo armati di un intervento non narcotico relativamente sicuro per questo disturbo estremamente invalidante che potrebbe essere fornito in una varietà di centri, ad esempio pronto soccorso, cliniche del dolore, strutture neurologiche . In considerazione della riluttanza di alcuni dipartimenti di emergenza a somministrare narcotici per la cefalea cronica, ipotizziamo che i dipartimenti di emergenza possano essere più disposti a fornire questo trattamento rispetto ai narcotici.44

Ipotesi Una singola dose subanestetica di propofol si tradurrà in un miglioramento del dolore e della qualità della vita per i prossimi 30 giorni nelle persone con cefalea cronica quotidiana (CDH)

Obiettivi specifici Misurare l'effetto di una singola infusione di propofol a 40 mcg/kg/minuto per 60 minuti sulla qualità della vita correlata alla cefalea (misurata dall'Headache Disability Index) e sulla gravità della cefalea (misurata dall'Headache Index) nei soggetti con cefalea cronica quotidiana per 30 giorni45-47

Sito di studio

Centro per il dolore cronico 1A1 Walter Mackenzie Health Sciences Center, Università di Alberta, Edmonton. Alberta, T6G 2B7. Telefono: 780 407 8638.

Metodi L'approvazione etica per questo studio sarà richiesta dal comitato etico istituzionale locale e da Health Canada.

Criterio di inclusione

• Soggetti adulti (18-65 anni) con CDH secondo i criteri di Silberstein e Lipton.41 cioè sulla base della storia pre-randomizzazione soffrono di mal di testa cronici che durano più di 4 ore al giorno per più di 15 giorni al mese.
• Indagato in precedenza per escludere gravi patologie trattabili.
• Sulla base del diario del mal di testa pre-randomizzazione: l'intensità media del dolore durante ogni episodio dovrebbe essere almeno 5/10 sulla scala di valutazione numerica (NRS) per 4 giorni su 7.
• La qualità della vita e la funzione dovrebbero essere compromesse come evidenziato da un indice di disabilità della cefalea (HDI) (pre-randomizzazione) di almeno 40.

Criteri di esclusione

Storia di quanto segue:

• Allergia nota o sospetta al propofol, intralipid o midazolam,
• In situazioni di emergenza o di pericolo di vita,
• Coloro che hanno barriere linguistiche (ad es. analfabeta, non anglofono, disfasico),
• Vie aeree difficili note o sospette o apnea notturna,
• Grave malattia respiratoria,
• Malattia neuromuscolare,
• Disturbo convulsivo,
• Malattia cardiaca grave,
• Grave malattia da reflusso gastresofageo,
• Pancreatite,
• Disturbi lipidici,
• Ricezione di nutrizione parenterale totale,
• Indice di massa corporea > 35, diabete o disturbo endocrino maggiore,
• insufficienza epatica o renale,
• Disturbo psichiatrico instabile,
• Abuso di droghe noto,
• Gravidanza,
• Compromissione cognitiva.

Acquisizione del consenso Ad ogni soggetto verrà consegnata una scheda informativa che descrive le modalità dello studio, offerta la possibilità di porre eventuali domande e dovrà firmare di averne compreso i contenuti. Un modulo di consenso separato sarà firmato dal partecipante. Eventuali domande saranno trattate da un investigatore. Il diario del mal di testa e tutte le informazioni che devono essere lette dai soggetti saranno progettati per avere un'età di lettura Flesch Kincaid inferiore o uguale al grado 8. I soggetti saranno liberi di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento.

Pre-randomizzazione: raccolta dei dati di base

• Dati demografici da includere: età, sesso, livello di istruzione (anni) e stato socioeconomico.48
• Le caratteristiche della cefalea del soggetto saranno registrate e il disturbo della cefalea sarà classificato secondo la classificazione internazionale dei disturbi della cefalea.40 Verrà registrata la data di insorgenza della cefalea cronica.
• Verrà registrata una storia medica standard che includerà i dettagli dei farmaci in corso (in particolare i farmaci per il mal di testa) e la fase del ciclo mestruale.49
• Verrà eseguito un esame fisico. Saranno registrati polso, pressione sanguigna non invasiva, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno da pulsossimetria, peso, altezza e temperatura.
• I soggetti completeranno quindi l'Inventario sulla disabilità della cefalea (HDI).45

Diario del mal di testa

• I partecipanti verranno quindi istruiti sul completamento del diario giornaliero del mal di testa (si stima che ciò richieda dai 10 ai 20 minuti). Questo diario terrà traccia dei punteggi giornalieri del dolore, dell'attività, dell'uso di farmaci per il mal di testa e delle visite al pronto soccorso. La gravità della cefalea viene registrata quattro volte al giorno su una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS) ancorata a zero per nessun dolore e 10 per il peggior dolore immaginabile. Ai partecipanti verrà chiesto di tenere questo diario per 7 giorni prima della randomizzazione e per 30 giorni a partire dal giorno successivo al trattamento/infusione.

Randomizzazione e accecamento I soggetti che soddisfano ancora i criteri di inclusione procederanno alla fase di trattamento. I soggetti verranno assegnati al gruppo propofol o al gruppo placebo. Le buste sigillate contenenti un'assegnazione casuale al propofol o al gruppo placebo saranno preparate da un individuo non collegato allo studio utilizzando un generatore di numeri casuali basato sul web e bilanciate per garantire un'equa allocazione a ciascun gruppo. Il gruppo propofol riceverà propofol e un normale bolo salino concomitante. Il gruppo placebo riceverà intralipid e un identico bolo di soluzione salina normale concomitante che contiene midazolam a basso dosaggio. Esistono evidenze che basse dosi di midazolam (35 mcg/kg) siano sufficienti per produrre un'adeguata sedazione, ma nessuna evidenza a sostegno dell'uso di una singola dose di midazolam come trattamento per la CDH; questo rende il midazolam una scelta adatta come placebo attivo.50 L'uso di un placebo attivo serve a ridurre al minimo il riconoscimento del trattamento e il bias da parte del paziente e dello sperimentatore. Siringhe identiche e numerate in sequenza contenenti propofol o intralipid saranno preparate dalla farmacia dell'ospedale e queste saranno opportunamente accoppiate con minibag numerate identiche di soluzione salina contenenti né farmaco né midazolam. I soggetti saranno randomizzati dopo l'applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione. Gli investigatori useranno queste siringhe/minibag in ordine numerico. (Il contenuto indicato di ciascuna siringa e minibag sarà a disposizione degli investigatori in una seconda busta sigillata da aprire solo in caso di emergenza durante l'infusione). I dati del soggetto saranno raggruppati in base all'allocazione del trattamento per l'analisi in "Gruppo A" e "Gruppo B", ma il cieco non sarà completamente rotto fino al completamento dell'analisi dei dati. I diari quotidiani del dolore del soggetto saranno codificati con il codice della siringa corrispondente.

Procedura di infusione Il giorno della partecipazione il partecipante dovrà essere a digiuno dalla mezzanotte precedente. I gruppi riceveranno i seguenti trattamenti mediante infusore elettronico. La dose di propofol selezionata è confrontabile con quella degli studi precedenti.22-24

Trattamento attivo

• Infusione di propofol 40 mcg/kg/minuto in 60 minuti accoppiato con a
• infusione concomitante di soluzione fisiologica in una minibag da erogare a 1ml/kg nei primi 10 min.

Gruppo placebo

• Intralipid per infusione, calcolata per essere erogata alla stessa velocità come se fosse propofol accoppiato con a
• infusione concomitante di soluzione fisiologica in una minibag contenente 35 mcg/ml di midazolam da somministrare a 1 ml/kg nei primi 10 min.
• Per ridurre al minimo il dolore durante l'infusione (che può verificarsi con entrambi i trattamenti) verrà incannulata una grande vena (preferibilmente antecubitale).

Ambiente e trattamento La sede dello studio sarà la suite di trattamento del Centro del dolore dell'ospedale dell'Università dell'Alberta. Almeno un anestesista sarà sul posto e un'infermiera post-anestesia. Una cannula endovenosa periferica verrà inserita in ciascun partecipante e verrà avviata la normale soluzione salina endovenosa 250 cc per un'ora in concomitanza con i trattamenti per lavare la linea endovenosa. Il paziente verrà posto su una barella e messo a suo agio nella privacy della suite. L'illuminazione può essere attenuata ma non a un livello tale da compromettere il monitoraggio e la sicurezza. Il rumore sarà ridotto al minimo.

Monitoraggio e sicurezza La pressione arteriosa non invasiva verrà registrata prima dell'infusione e quindi a intervalli di 5 minuti insieme alla pulsossimetria continua e alla frequenza respiratoria. Verrà avviato l'ossigeno tramite cannule nasali per mantenere la saturazione di ossigeno pari o superiore al 94%. Nella suite saranno disponibili attrezzature di supporto vitale di base e avanzate. Un investigatore, un anestesista qualificato con una vasta esperienza nella somministrazione di propofol e qualificato in rianimazione, sarà costantemente presente.

L'infusione verrà interrotta se il paziente sviluppa segni di depressione respiratoria (< 8 respiri/min), richiede più di semplici manovre per mantenere le vie aeree, sviluppa sedazione eccessiva o delerio - in cui un paziente non è facilmente svegliato da comandi verbali, ipotensione sostenuta, desaturazione dell'ossigeno (inferiore al 94%), disritmia cardiaca o nuovi sintomi medici. In caso di sviluppo di qualsiasi reazione avversa sarà disponibile un rinvio al servizio specialistico pertinente all'interno dell'ospedale dell'Università dell'Alberta. I pazienti saranno osservati per un periodo di due ore dopo l'infusione e saranno liberi di lasciare la suite quando i loro segni vitali sono stabili, non ci sono preoccupazioni sul livello di coscienza e il paziente soddisfa i criteri dell'ospedale dell'Università di Alberta per la dimissione in giornata. chirurgia. Si prevede che il recupero completo da entrambe le infusioni richiederà meno di due ore.51 Il paziente deve essere accompagnato a casa e deve essere in compagnia di un accompagnatore per 24 ore. Il paziente verrà istruito a non guidare o utilizzare macchinari pesanti per 24 ore dopo l'infusione.

Raccolta dati. I dati di riferimento verranno registrati come sopra (inclusi HDI e diario della cefalea). I punteggi di dolore, nausea e sedazione verranno registrati prima dell'infusione e quindi immediatamente dopo l'infusione Ad ogni soggetto verrà consegnato un diario giornaliero del mal di testa da conservare per i 30 giorni successivi all'infusione. I soggetti saranno contattati telefonicamente 24 e 72 ore dopo l'infusione e successivamente settimanalmente per ricordare loro di completare i loro diari di mal di testa. A 30 giorni dall'infusione i pazienti completeranno un follow-up HDI per telefono o posta e i loro diari raccolti.

Misure di risultato. L'esito primario dello studio sarà l'indice di disabilità e l'indice di cefalea45-47 L'indice di cefalea al basale è la media di tutti i 28 punteggi del dolore NRS (quattro misurazioni al giorno per sette giorni) e l'indice di cefalea post-trattamento è la media di tutti i 120 NRS punteggi del dolore (quattro misurazioni al giorno per trenta giorni) e fornisce una valida misura riassuntiva dell'attività complessiva della cefalea.

Le misure di outcome secondari includeranno:

• Numero di giorni con cefalea di gravità almeno moderata definita come dolore almeno 5 sulla Numerical Rating Scale (NRS).52
• Picco di gravità giornaliera del mal di testa secondo l'NRS.
• Il consumo di farmaci analgesici sarà misurato in termini di morfina equivalenti di farmaci narcotici e numero di compresse/dosi di paracetamolo/antinfiammatori non steroidei (FANS) contenenti analgesici.53
• Visite al Pronto Soccorso per il trattamento del mal di testa.
• Punteggi di sedazione e nausea nei gruppi di trattamento e placebo.
• Capacità dei partecipanti in ciascuno dei gruppi di indovinare correttamente l'assegnazione del trattamento.
• Effetti avversi correlati all'infusione.

Calcolo della potenza

Ci si aspetterebbero misurazioni HDI medie di 60 (+/- 20) per CDH grave (la popolazione verso la quale la nostra popolazione clinica è prevenuta). Un risultato clinicamente significativo sarebbe una riduzione di 29 punti dell'ISU. Una dimensione del campione di 20 soggetti fornirà l'80% di potenza per rilevare questa differenza con un tasso di errore alfa di 0,05.

Analisi Tra i fattori demografici di gruppo che saranno esaminati e controllati includeranno età, sesso, livello di istruzione (anni) e stato socioeconomico utilizzando t-test di campioni indipendenti.48 Tutte le analisi saranno condotte sulla base dell'intenzione di trattare. La differenza assoluta media tra i punteggi HDI al basale e post-trattamento per i due gruppi di infusione sarà confrontata utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA). Confronteremo i cambiamenti nei punteggi NRS tra i due gruppi di infusione nel tempo utilizzando misure ripetute ANOVA. Eventuali fattori demografici trovati significativamente diversi tra i gruppi saranno inclusi come covariate in questa analisi. Tutti i test t utilizzeranno le correzioni di Bonferroni per controllare l'inflazione di alfa.