Propofol-injektion mod daglig hovedpine

Kronisk daglig hovedpine (CDH) er et almindeligt og ekstremt invaliderende smertesyndrom med en nylig estimeret punktprævalens på 2,98 % af den generelle befolkning1 Andre undersøgelser anslår en prævalens på 4,1 % og 4,7 % med en højere prævalens hos kvinder på 9 %2, 3 Tilstanden er invaliderende og er en væsentlig årsag til tab af funktion og arbejdsevne, hvilket resulterer i betydelige personlige og nationale økonomiske tab4

Terapeutiske muligheder for behandling af kroniske hovedpinesygdomme er legio og forskelligartede, og der er en lind strøm af publikationer, der går ind for nye terapier. Farmakologiske muligheder, der er blevet anbefalet, omfatter: natriumvalproat, olanzapin, tricykliske og selektive serotonin-genoptagelseshæmmere antidepressiva, tizanidin, butalbital, nefazodon, baclofen, prochlorperazin, intravenøs lignocain, dihydroergotamin, opioider, monotoramin-oxidase, cryoges, botanoxidase og cryo abstinens5-20 Der er meget debat om, hvorfor hovedpinebehandlinger mislykkes, og det foreslås, at valget af et upassende middel er en væsentlig årsag hos nogle patienter21

På baggrund af et lille antal undersøgelser er intravenøs propofol nu blevet anbefalet til behandling af kronisk daglig hovedpine22-24 Det forekommer rimeligt at konkludere, at den eksisterende strid om at fremme propofol som en effektiv intervention til behandling af CDH i mangel af en randomiseret kontrolleret forsøg afspejler blot manglen på en enkelt god behandlingsmulighed for denne tilstand. Det er desuden rimeligt at spekulere i, at den gavnlige effekt, der ses med propofol, er en placebo-respons. Krusz et al rapporterer virkningerne af subanæstetiske doser af intravenøs propofol på kronisk migræne i en kohorte på 77 forsøgspersoner i et åbent studie22. Propofol blev indgivet ved intermitterende boluser; den anvendte gennemsnitlige dosis var 110 mg. Det er rapporteret, at 63 ud af 77 patienter rapporterede fuldstændig afskaffelse af deres hovedpine med en gennemsnitlig tid på 20 - 30 minutters propofolbehandling. Intervallet af anvendte propofoldoser er dog ikke klart angivet, og der var ingen vurdering af interventionen ud over 24 timer. I denne undersøgelse blev lidocain blandet med propofol for at reducere smerten ved injektion, men det kunne ikke siges med nogen sikkerhed, at lidocain i sig selv ikke har nogen effekt på hovedpine.

Mendes et al rapporterer retrospektivt 21 uafhængige behandlinger af propofol hos 18 patienter, der lider af primær og sekundær kronisk daglig hovedpine over en 1-års periode. 23 subanestetiske doser af propofol blev indgivet med intermitterende intravenøse bolusser 20 - 30 mg hvert 3. til 5. minut (interval 38 mg - 60) ). 6 patienter rapporterede fuldstændig smertelindring med behandlingen, 1 patient havde ingen smertelindring; i gennemsnit rapporterede patienterne et 58,92% fald i smerte ved brug af en 0-10 skala. Det er rapporteret, at 8 patienters hovedpinecyklusser blev brudt, når de blev fulgt op flere dage senere, men der er ingen tilgængelig information om den langsigtede virkning af disse interventioner. I disse to undersøgelser synes der at have været god tolerance over for propofol og ingen signifikante bivirkninger.

Drummond - Lewis rapporterer 2 indlagte patienter med refraktær migræne, som blev behandlet med anæstetiske bolusdoser af propofol (0,5 - 1 mg/kg) med rapporteret succes 24. Forfatterne kommenterer, at der er usikkerhed om den mest effektive dosis af propofol til denne behandling.

Propofol er et sikkert moderne, ikke-barbiturat intravenøst ​​anæstetisk induktionsmiddel, der blev introduceret i klinisk anæstesi i 1977. Den har etableret sin plads i praksis på grund af dens mange ideelle egenskaber; det forårsager hurtigt og jævnt tab af bevidsthed og hurtig bedring, hvilket gør det til et ideelt middel til daglige procedurer25,26 Der er udstrakt brug af propofol som et intravenøst ​​beroligende middel til procedurer såsom endoskopi, elektrokonvulsiv terapi, kardioversion og til længerevarende sedation i intensivafdelingen.27,28 Propofol har nyttige antiemetiske egenskaber og er kendt for at være antiepileptisk og kløestillende.29 Selvom propofol kan forårsage smerte ved intravenøs injektion, er der flere strategier til at reducere dette problem.30 Der er rapporter om sjældne dødsfald forbundet med høje doser af propofol og rapporter om pancreatitis efter enkeltdoser.31,32

Propofol (2,6 di-isopropylphenol) fås som en emulsion af 1 % propofol i 10 % sojabønneolie, 2 % glycerol og 1,2 % æggephosphatid. Doser op til 2,5 mg/kg anvendes til induktion af anæstesi, og doser op til 200 ug/kg/min anvendes til sedationsformål.33 Det er stadig usikkert, hvordan propofol kan udøve sin virkning til at lindre hovedpine. Propofol er kendt for at stimulere gamma-aminosmørsyre-A (GABA-A)-receptorer ved at øge kanalåbningen34 Det er blevet vist, at andre GABA-ergiske lægemidler, herunder natriumvalproat, gabapentin og topiramat, har en plads i behandlingen af ​​migræne, og det er spekuleret i, at propofol kan arbejde på en lignende måde.35 Ikke desto mindre er det kendt, at propofol har anden vigtig farmakologisk aktivitet, herunder N-methyl-d-aspartat-receptorantagonisme, sympatisk hæmning, stimulering af nitrogenoxidproduktion, calciumkanalhæmning og modulering af prostaglandin E2-hyperalgesi.36-39 Vi foreslår, at det er for tidligt at spekulere i virkningen af ​​propofol ved hovedpine uden klare beviser for effektivitet.

Der er løbende diskussion om, hvad der er en god definition af kronisk daglig hovedpine; dette er et begreb, der ikke er defineret af International Classification of Headache Disorders (ICHD)40. Dette er en potentiel hindring for forskning. Det er blevet foreslået, at kronisk daglig hovedpine kan underklassificeres i primær hovedpine, der inkluderer transformeret migræne (TM), kronisk spændingshovedpine (CTTH), hemicrania continua (HC) og ny daglig vedvarende hovedpine (NDPH)41 Sekundær CDH har en identificerbar underliggende årsag f.eks. posttraumatiske, cervikale rygsøjlelidelser, vaskulære lidelser, kronisk meningitis, idiopatisk intrakraniel hypertension, temporamandibulær leddysfunktion og sinuslidelser. Silberstein et al fremhævede, at ikke alle kroniske daglige hovedpine kan klassificeres i henhold til ICHD; dog lykkedes det i 1996 fuldstændigt at underklassificere en population af CDH-ramte i dem med transformeret migræne (TM) 78 %, kronisk spændingshovedpine (CTTH) 15,3 % og "andet" 6,7 %.42 Silberstein definerede kronisk daglig hovedpine. som hovedpine, der varer mere end 4 timer om dagen i mere end 15 dage om måneden, og denne definition bruges i deres senere undersøgelse af propofol og hovedpine. Denne definition bliver måske mindre afgørende, når man beskæftiger sig med en population af patienter, som lider af uoverskuelig vedvarende hovedpine; dette plejer at være karakteristisk for patienter, der allerede er kendt af os på University of Alberta Hospital Pain Centre.

Betydning og vigtighed Selvom det med rimelighed kan argumenteres for, at propofol-sedation kan administreres sikkert af ikke-anæstesilæger, er der stadig mulighed for alvorlige luftvejskomplikationer og kardiorespiratorisk depression.43 Administrationen af ​​propofol bør ikke udføres let og bestemt ikke anvendes til en indikation, der ikke har været genstand for strenge forsøg. Tidligere undersøgelser af propofol og hovedpine har kun undersøgt den kortsigtede effekt af denne intervention på smertescore. Den her foreslåede undersøgelse ser på effekten af ​​denne behandling på smerter og livskvalitet over en længere periode – 30 dage.

Hvis subanæstetiske doser af propofol viser sig at være effektive til at reducere kronisk daglig hovedpine, bliver vi bevæbnet med en relativt sikker ikke-narkotisk intervention for denne ekstremt invaliderende lidelse, som kan leveres på en række forskellige centre, f.eks. skadestuer, smerteklinikker, neurologiske faciliteter . I lyset af nogle skadestuers modvilje mod at administrere narkotika mod kronisk hovedpine, spekulerer vi i, at skadestuer kan være mere villige til at yde denne behandling end narkotika.44

Hypotese En enkelt subanæstesisk dosis af propofol vil resultere i forbedret smerte og livskvalitet i de næste 30 dage hos personer med kronisk daglig hovedpine (CDH)

Specifikke mål At måle effekten af ​​en enkelt infusion af propofol ved 40 mcg/kg/minut over 60 minutter på hovedpinerelateret livskvalitet (målt ved Headache Disability Index) og på hovedpinesværhedsgrad (målt ved Headache Index) hos forsøgspersoner med kronisk daglig hovedpine over 30 dage45-47

Studiested

The Chronic Pain Center 1A1 Walter Mackenzie Health Sciences Center, University of Alberta, Edmonton. Alberta, T6G 2B7. Tlf.: 780 407 8638.

Metoder Etisk godkendelse til denne undersøgelse vil blive søgt hos den lokale institutionelle etiske bestyrelse og Health Canada.

Inklusionskriterier

• Voksne forsøgspersoner (18-65 år) med CDH efter kriterierne fra Silberstein og Lipton.41 dvs. på baggrund af præ-randomiseringshistorien lider af kronisk hovedpine, der varer mere end 4 timer om dagen i mere end 15 dage om måneden.
• Tidligere undersøgt for at udelukke alvorlig patologi, der kan behandles.
• På basis af hovedpinedagbogen før randomisering: den gennemsnitlige smerteintensitet under hver episode skal være mindst 5/10 på den numeriske vurderingsskala (NRS) på 4 dage ud af 7.
• Livskvalitet og funktion bør være forringet, hvilket fremgår af et (præ-randomisering) Headache Disability Index (HDI) på mindst 40.

Eksklusionskriterier

Historien om følgende:

• Kendt eller mistænkt allergi over for propofol, intralipid eller midazolam,
• I nødsituationer eller livstruende situationer,
• Dem, der har sprogbarrierer (f.eks. analfabet, ikke engelsktalende, dysfasisk),
• Kendt eller mistænkt vanskelig luftvej eller søvnapnø,
• Alvorlig luftvejssygdom,
• Neuromuskulær sygdom,
• Anfaldsforstyrrelse,
• Alvorlig hjertesygdom,
• Alvorlig gastresophageal reflukssygdom,
• Pancreatitis,
• Lipidforstyrrelser,
• Modtagelse af total parenteral ernæring,
• Body mass index > 35, diabetes eller større endokrin lidelse,
• Lever- eller nyresvigt,
• Ustabil psykiatrisk lidelse,
• Kendt stofmisbrug,
• Graviditet,
• Kognitivt svækket.

Indhentning af samtykke Hvert forsøgsperson vil modtage et informationsark, der beskriver undersøgelsesprocedurerne, tilbydes mulighed for at stille spørgsmål og skal underskrive, at de har forstået indholdet. En separat samtykkeerklæring vil blive underskrevet af deltageren. Eventuelle spørgsmål vil blive behandlet af en efterforsker. Hovedpinedagbogen og al information, der skal læses af forsøgspersoner, vil blive designet til at have en Flesch Kincaid læsealder på mindre end eller lig med grad 8. Forsøgspersonerne vil være fri til at trække sig fra forsøget på et hvilket som helst tidspunkt.

Præ-randomisering - baseline dataindsamling

• Demografiske data omfatter: alder, køn, uddannelsesniveau (år) og socioøkonomisk status.48
• Trækkene ved forsøgspersonens hovedpine vil blive registreret, og hovedpineforstyrrelsen vil blive klassificeret i henhold til den internationale klassifikation af hovedpinelidelser.40 Datoen for debut af kronisk hovedpine vil blive registreret.
• En standard sygehistorie vil blive registreret, som vil omfatte detaljer om aktuel medicin (specielt hovedpinemedicin) og stadium af menstruationscyklus.49
• Der vil blive foretaget en fysisk undersøgelse. Puls, ikke-invasivt blodtryk, respirationsfrekvens, iltmætning fra pulsoximetri, vægt, højde og temperatur vil blive registreret.
• Forsøgspersonerne vil derefter udfylde Hovedpine Disability Inventory (HDI).45

Hovedpine dagbog

• Deltagerne vil derefter blive instrueret i udfyldelsen af ​​den daglige hovedpinedagbog (dette anslås at tage 10 - 20 minutter). Denne dagbog vil holde styr på daglige smertescore, aktivitet, brug af hovedpinemedicin og besøg på skadestuen. Sværhedsgraden af ​​hovedpine registreres fire gange dagligt på en 11-punkts numerisk vurderingsskala (NRS) forankret til nul for ingen smerte og 10 for den værst tænkelige smerte. Deltagerne vil blive bedt om at føre denne dagbog i 7 dage før randomisering og i 30 dage fra dagen efter behandlingen/infusionen.

Randomisering og blinding Forsøgspersoner, der stadig opfylder inklusionskriterierne, går videre til behandlingsfasen. Forsøgspersoner vil blive tildelt enten propofol-gruppen eller placebogruppen. Forseglede kuverter indeholdende en randomiseret tildeling til enten propofol- eller placebogruppe vil blive udarbejdet af en person uden forbindelse til undersøgelsen ved hjælp af en webbaseret tilfældig talgenerator og afbalanceret for at sikre ligelig tildeling til hver gruppe. Propofolgruppen vil modtage propofol og en samtidig normal saltvandsbolus. Placebogruppen vil modtage intralipid og en identisk samtidig normal saltvandsbolus, der indeholder lavdosis midazolam. Der er evidens for, at lavdosis midazolam (35 mcg/kg) er tilstrækkelig til at frembringe tilstrækkelig sedation, men ingen evidens for at understøtte brugen af ​​enkeltdosis midazolam som behandling af CDH; dette gør midazolam til et passende valg som aktiv placebo.50 Brugen af ​​en aktiv placebo er at minimere behandlingsgenkendelse og bias hos patient og investigator. Identiske, sekventielt nummererede sprøjter indeholdende enten propofol eller intralipid vil blive fremstillet af hospitalsapoteket, og disse vil være passende koblet med identiske nummererede miniposer med saltvand, der enten ikke indeholder noget lægemiddel eller midazolam. Emner vil blive randomiseret, efter at inklusions- og eksklusionskriterier er blevet anvendt. Efterforskere vil bruge disse sprøjter/miniposer i numerisk rækkefølge. (Det navngivne indhold af hver sprøjte og minipose vil være tilgængeligt for efterforskerne i en anden forseglet kuvert, der kun kan åbnes i nødstilfælde under infusionen). Emnedata vil blive grupperet efter behandlingstildeling til analyse i 'Gruppe A' og 'Gruppe B', men blinden vil ikke blive fuldstændigt brudt, før dataanalysen er færdig. Forsøgspersonens daglige smertedagbøger vil blive kodet med den tilsvarende sprøjtekode.

Infusionsprocedure På dagen for deltagelse skal deltageren være fastende fra den foregående midnat. Grupperne vil modtage følgende behandlinger ved elektronisk infusor. Den valgte dosis af propofol er sammenlignelig med den i de tidligere undersøgelser.22-24

Aktiv behandling

• Propofol infusion 40 mcg / kg / minut over 60 minutter kombineret med en
• samtidig infusion af saltvand i en minipose, der skal leveres med 1 ml/kg over de første 10 minutter.

Placebo gruppe

• Intralipid ved infusion, beregnet til at blive leveret med samme hastighed, som hvis det var propofol kombineret med en
• samtidig infusion af saltvand i en minipose indeholdende 35mcg/ml midazolam, der skal leveres med 1ml/kg i løbet af de første 10 minutter.
• For at minimere smerter ved infusion (der kan forekomme med begge behandlinger) vil en stor vene (helst antecubital) blive kanyleret.

Miljø og behandling Placeringen af ​​undersøgelsen vil være behandlingspakken for University of Alberta Hospital Pain Centre. Der vil være mindst én anæstesilæge på stedet og en sygeplejerske efter anæstesi. En perifer intravenøs kanyle vil blive indsat i hver deltager, og intravenøs normal saltvand 250 cc vil blive påbegyndt til at løbe over en time i forbindelse med behandlingerne for at skylle den intravenøse slange. Patienten vil blive placeret på en båre og gøres komfortabel i suitens privatliv. Belysningen kan være dæmpet, men ikke til et niveau, der ville kompromittere overvågning og sikkerhed. Støj vil blive holdt på et minimum.

Overvågning og sikkerhed Ikke-invasivt blodtryk vil blive registreret før infusion og derefter med 5 minutters intervaller i forbindelse med kontinuerlig pulsoximetri og respirationsfrekvens. Ilt via næsekanyler for at holde iltmætninger på eller over 94 % vil blive påbegyndt. Grundlæggende og avanceret livsstøtteudstyr vil være tilgængeligt i suiten. En investigator, en uddannet anæstesilæge med stor erfaring i administration af propofol og kvalificeret i genoplivning, vil være til stede konstant.

Infusionen vil blive afbrudt, hvis patienten udvikler tegn på respirationsdepression (< 8 vejrtrækninger/min), kræver mere end simple manøvrer for at opretholde luftvejene, udvikler oversedation eller delerium - hvor en patient ikke let vækkes af verbal kommando, vedvarende hypotension, iltdesaturation (under 94%), hjerterytmeforstyrrelser eller nye medicinske symptomer. I tilfælde af udvikling af en bivirkning vil en henvisning til den relevante specialisttjeneste på University of Alberta Hospital være tilgængelig. Patienter vil blive observeret i en periode på to timer efter infusion og vil være fri til at forlade suiten, når deres vitale tegn er stabile, der ikke er nogen bekymringer om bevidsthedsniveauet, og patienten opfylder University of Alberta Hospitals kriterier for udskrivning fra dag- kirurgi. Fuld restitution fra begge infusioner forventes at tage mindre end to timer.51 Patienten skal eskorteres hjem og skal være i selskab med en plejer i 24 timer. Patienten vil blive instrueret i ikke at køre bil eller betjene tunge maskiner i 24 timer efter infusion.

Dataindsamling. Baseline data vil blive registreret som ovenfor (inklusive HDI og hovedpinedagbog). Score for smerte, kvalme og sedation vil blive registreret før infusion og derefter umiddelbart efter infusion. Hvert forsøgsperson vil få en daglig hovedpinedagbog, som skal opbevares i de 30 dage efter infusionen. Forsøgspersonerne vil blive kontaktet telefonisk 24 og 72 timer efter infusion og ugentlig derefter for at minde dem om at udfylde deres hovedpinedagbog. 30 dage efter infusion vil patienterne gennemføre en opfølgende HDI via telefon eller mail, og deres dagbøger indsamles.

Resultatmål. Det primære undersøgelsesresultat vil være Headache Disability Index og hovedpineindekset45-47 Baseline-hovedpineindekset er gennemsnittet af alle 28 NRS-smertescores (fire mål dagligt i syv dage), og hovedpineindekset efter behandling er gennemsnittet af alle 120 NRS smertescore (fire mål dagligt i tredive dage) og giver et gyldigt sammenfattende mål for den samlede hovedpineaktivitet.

Sekundære resultatmål vil omfatte:

• Antal dage med hovedpine af mindst moderat sværhedsgrad defineret som smerte mindst 5 på Numerical Rating Scale (NRS).52
• Maksimal daglig hovedpinesværhedsgrad ifølge NRS.
• Analgetisk medicinforbrug vil blive målt i form af morfinækvivalenter af narkotisk medicin og antal tabletter/doser af acetaminophen/non-steroide antiinflammatoriske (NSAID) indeholdende analgetika.53
• Besøg på skadestuen til hovedpinebehandling.
• Sedation og kvalme score i behandlings- og placebogrupperne.
• Mulighed for deltagere i hver af grupperne til at gætte deres behandlingsopgave korrekt.
• Bivirkninger relateret til infusionen.

Effektberegning

Gennemsnitlige HDI-målinger på 60 (+/- 20) for svær CDH (den population, som vores klinikpopulation er forudindtaget imod) ville forventes. Et klinisk signifikant resultat ville være en 29 point reduktion af HDI. En prøvestørrelse på 20 forsøgspersoner vil give 80 % kraft til at detektere denne forskel med en alfa-fejlrate på 0,05.

Analyse Mellem gruppe demografiske faktorer, som vil blive undersøgt og kontrolleret for vil omfatte alder, køn, uddannelsesniveau (år) og socioøkonomisk status ved hjælp af uafhængige stikprøver t-tests.48 Alle analyser vil blive udført på intention-to-treat-basis. Den gennemsnitlige absolutte forskel mellem baseline og post-behandling HDI-score for de to infusionsgrupper vil blive sammenlignet ved brug af variansanalyse (ANOVA). Vi vil sammenligne ændringerne i NRS-score mellem de to infusionsgrupper over tid ved hjælp af gentagne målinger ANOVA. Alle demografiske faktorer, der viser sig at være signifikant forskellige mellem grupper, vil blive inkluderet som kovariater i denne analyse. Alle t-tests vil bruge Bonferroni-korrektioner til at kontrollere for inflationen af ​​alfa.