Inyección de propofol para el dolor de cabeza diario

La cefalea crónica diaria (HDC) es un síndrome de dolor frecuente y extremadamente incapacitante con una prevalencia puntual estimada recientemente del 2,98 % de la población general1 Otros estudios estiman una prevalencia del 4,1 % y del 4,7 % con una prevalencia superior en mujeres del 9 %2, 3 La condición es incapacitante y es una de las principales causas de la pérdida de la función y la capacidad de trabajo, lo que resulta en una pérdida económica personal y nacional significativa4

Las opciones terapéuticas para el tratamiento de las cefaleas crónicas son innumerables y diversas, y existe un flujo constante de publicaciones que recomiendan terapias novedosas. Las opciones farmacológicas recomendadas incluyen: valproato de sodio, olanzapina, antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tizanidina, butalbital, nefazodona, baclofeno, proclorperazina, lignocaína intravenosa, dihidroergotamina, opioides, inhibidores de la monoaminooxidasa, triptanos, toxina botulínica, crioterapia y analgésicos. abstinencia5-20 Hay mucho debate sobre por qué fallan los tratamientos para el dolor de cabeza y se propone que la elección de un agente inapropiado es una razón importante en algunos pacientes21

Sobre la base de un pequeño número de estudios, ahora se recomienda el uso de propofol intravenoso para el tratamiento de la cefalea diaria crónica. ensayo simplemente refleja la falta de una única buena opción de tratamiento para esta condición. Además, es razonable especular que el efecto beneficioso observado con propofol es una respuesta al placebo. Krusz et al informan los efectos de dosis subanestésicas de propofol intravenoso sobre la migraña crónica en una cohorte de 77 sujetos en un estudio abierto22 El propofol se administró en bolos intermitentes; la dosis promedio utilizada fue de 110 mg. Se informa que 63 de 77 pacientes informaron una abolición completa de su dolor de cabeza con un tiempo promedio de 20 a 30 minutos de tratamiento con propofol. Sin embargo, no se establece claramente el rango de dosis de propofol utilizado y no se evaluó la intervención más allá de las 24 horas. En este estudio, la lidocaína se mezcló con propofol para reducir el dolor de la inyección, pero no se pudo decir con certeza que la lidocaína en sí misma no tenga efecto sobre el dolor de cabeza.

Mendes et al informaron retrospectivamente 21 tratamientos independientes de propofol en 18 pacientes que sufrían cefalea diaria crónica primaria y secundaria durante un período de 1 año 23 Se administraron dosis subanestésicas de propofol mediante bolos intravenosos intermitentes de 20 a 30 mg cada 3 a 5 minutos (rango de 60 a 380 mg ). 6 pacientes reportaron alivio completo del dolor con el tratamiento, 1 paciente no tuvo alivio del dolor; en promedio, los pacientes informaron una disminución del dolor del 58,92 % utilizando una escala de 0 a 10. Se informa que los ciclos de dolor de cabeza de 8 pacientes se interrumpieron cuando se realizó el seguimiento varios días después, pero no hay información disponible sobre el impacto a largo plazo de estas intervenciones. En estos dos estudios parece haber habido una buena tolerancia al propofol y ningún evento adverso significativo.

Drummond - Lewis reporta 2 pacientes hospitalizados con migraña refractaria que fueron tratados con bolos anestésicos en dosis de propofol (0.5 - 1mg/kg) con éxito reportado 24. Los autores comentan que existe incertidumbre en cuanto a la dosis más efectiva de propofol para este tratamiento.

El propofol es un agente de inducción anestésico intravenoso no barbitúrico moderno y seguro que se introdujo en la anestesia clínica en 1977. Ha establecido su lugar en la práctica debido a sus muchas características ideales; provoca una pérdida del conocimiento rápida y suave y una rápida recuperación, lo que lo convierte en un agente ideal para los procedimientos ambulatorios. la unidad de cuidados intensivos.27,28 El propofol tiene propiedades antieméticas útiles y se sabe que es antiepiléptico y antipruriginoso.29 Aunque el propofol puede causar dolor en la inyección intravenosa, existen varias estrategias para reducir este problema.30 Hay reportes de muertes raras asociadas con dosis altas de propofol y reportes de pancreatitis después de dosis únicas.31,32

El propofol (2,6 diisopropilfenol) está disponible como una emulsión de 1 % de propofol en 10 % de aceite de soja, 2 % de glicerol y 1,2 % de fosfátido de huevo. Se utilizan dosis de hasta 2,5 mg/kg para la inducción de la anestesia y dosis de hasta 200 ug/kg/min para la sedación33. Sigue siendo incierto cómo el propofol podría ejercer su acción para aliviar el dolor de cabeza. Se sabe que el propofol estimula los receptores del ácido gamma-aminobutírico-A (GABA-A) al mejorar la apertura de los canales. el propofol podría funcionar de manera similar.35 No obstante, se sabe que el propofol tiene otra actividad farmacológica importante que incluye el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato, la inhibición simpática, la estimulación de la producción de óxido nítrico, la inhibición de los canales de calcio y la modulación de la hiperalgesia de la prostaglandina E2.36-39 Proponemos que es prematuro especular sobre la acción del propofol en el dolor de cabeza sin evidencia clara de eficacia.

Existe un debate en curso sobre cuál es una buena definición de dolor de cabeza diario crónico; este es un término que no está definido por la Clasificación Internacional de Cefaleas (ICHD)40 Este es un impedimento potencial para la investigación. Se ha propuesto que la cefalea crónica diaria se puede subclasificar en cefalea primaria que incluye la migraña transformada (TM), la cefalea tensional crónica (CTTH), la hemicránea continua (HC) y la cefalea persistente diaria nueva (NDPH)41 causa subyacente, p. postraumático, trastornos de la columna cervical, trastornos vasculares, meningitis crónica, hipertensión intracraneal idiopática, disfunción de la articulación temporomandibular y trastornos de los senos paranasales. Silberstein et al destacaron que no todas las cefaleas crónicas diarias pueden clasificarse según la ICHD; sin embargo, en 1996 lograron subclasificar completamente una población de pacientes con HDC en aquellos con migraña transformada (TM) 78%, cefalea tensional crónica (CTTH) 15,3% y "otros" 6,7%.42 Silberstein definió la cefalea crónica diaria como dolores de cabeza que duran más de 4 horas al día durante más de 15 días al mes y esta definición se usa en su estudio posterior de propofol y dolor de cabeza. Esta definición se vuelve quizás menos crucial cuando se trata de una población de pacientes que sufren cefalea continua intratable; esta tiende a ser la característica de los pacientes que ya conocemos en el Centro del Dolor del Hospital de la Universidad de Alberta.

Significado e importancia Aunque se argumenta razonablemente que la sedación con propofol puede ser administrada de manera segura por personas que no son anestesistas, todavía existe la posibilidad de complicaciones graves de las vías respiratorias y depresión cardiorrespiratoria.43 La administración de propofol no debe realizarse a la ligera y, desde luego, no debe utilizarse para una indicación que no haya sido objeto de un ensayo riguroso. Estudios previos de propofol y dolor de cabeza solo han examinado el impacto a corto plazo de esta intervención en las puntuaciones de dolor. El estudio propuesto aquí analiza el efecto de este tratamiento sobre el dolor y la calidad de vida durante un período más largo: 30 días.

Si se determina que las dosis subanestésicas de propofol son efectivas para reducir el dolor de cabeza diario crónico, estaremos armados con una intervención no narcótica relativamente segura para este trastorno extremadamente incapacitante que podría proporcionarse en una variedad de centros, por ejemplo, salas de emergencia, clínicas del dolor, instalaciones neurológicas. . En vista de la renuencia de algunos departamentos de emergencia a administrar narcóticos para el dolor de cabeza crónico, especulamos que los departamentos de emergencia pueden estar más dispuestos a proporcionar este tratamiento que los narcóticos.44

Hipótesis Una sola dosis subanestésica de propofol mejorará el dolor y la calidad de vida durante los próximos 30 días en personas con cefalea crónica diaria (HDC)

Objetivos específicos Medir el efecto de una infusión única de propofol a 40 mcg/kg/minuto durante 60 minutos sobre la calidad de vida relacionada con el dolor de cabeza (medida por el Índice de discapacidad del dolor de cabeza) y sobre la gravedad del dolor de cabeza (medida por el Índice de dolor de cabeza) en sujetos con cefalea crónica diaria durante 30 días45-47

Sitio de Estudio

El Centro de Dolor Crónico 1A1 Centro de Ciencias de la Salud Walter Mackenzie, Universidad de Alberta, Edmonton. Alberta, T6G 2B7. Teléfono: 780 407 8638.

Métodos Se buscará la aprobación ética para este estudio de la junta de ética institucional local y de Health Canada.

Criterios de inclusión

• Sujetos adultos (18-65 años) con HDC según los criterios de Silberstein y Lipton41. es decir, sobre la base del historial previo a la aleatorización sufre dolores de cabeza crónicos que duran más de 4 horas al día durante más de 15 días al mes.
• Previamente investigado para excluir patología grave tratable.
• Sobre la base del diario de dolor de cabeza previo a la aleatorización: la intensidad media del dolor durante cada episodio debe ser de al menos 5/10 en la escala de calificación numérica (NRS) en 4 días de 7.
• La calidad de vida y la función deben verse afectadas, como lo demuestra un índice de discapacidad por cefalea (HDI) (antes de la aleatorización) de al menos 40.

Criterio de exclusión

Historial de lo siguiente:

• Alergia conocida o sospechada al propofol, intralipid o midazolam,
• En situaciones de emergencia o que pongan en peligro la vida,
• Aquellos que tienen barreras de idioma (por ej. analfabetos, no angloparlantes, disfásicos),
• Vía aérea difícil conocida o sospechada o apnea del sueño,
• Enfermedad respiratoria grave,
• enfermedad neuromuscular,
• Trastorno convulsivo,
• Enfermedad cardiaca severa,
• Enfermedad por reflujo gastroesofágico grave,
• pancreatitis,
• trastornos de los lípidos,
• Recibir Nutrición Parenteral Total,
• Índice de masa corporal > 35, diabetes o trastorno endocrino importante,
• Insuficiencia hepática o renal,
• Trastorno psiquiátrico inestable,
• Abuso conocido de drogas,
• El embarazo,
• Deterioro cognitivo.

Obtención del consentimiento Cada sujeto recibirá una hoja de información que describe los procedimientos del estudio, se le ofrecerá la oportunidad de hacer cualquier pregunta y deberá firmar que ha entendido el contenido. El participante firmará un formulario de consentimiento por separado. Cualquier duda será atendida por un investigador. El diario de dolor de cabeza y toda la información que deben leer los sujetos se diseñará para tener una edad de lectura de Flesch Kincaid menor o igual al grado 8. Los sujetos tendrán la libertad de retirarse del ensayo en cualquier etapa.

Prealeatorización: recopilación de datos de referencia

• Datos demográficos que incluyen: edad, género, nivel educativo (años) y nivel socioeconómico.48
• Se registrarán las características de la cefalea del sujeto y se clasificará el trastorno de cefalea de acuerdo con la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea.40 Se registrará la fecha de inicio de la cefalea crónica.
• Se registrará un historial médico estándar que incluirá detalles de la medicación actual (específicamente medicación para el dolor de cabeza) y la etapa del ciclo menstrual.49
• Se realizará un examen físico. Se registrará el pulso, la presión arterial no invasiva, la frecuencia respiratoria, la saturación de oxígeno de la oximetría de pulso, el peso, la altura y la temperatura.
• Luego, los sujetos completarán el Inventario de discapacidad por cefalea (HDI).45

diario de dolor de cabeza

• A continuación, se instruirá a los participantes para que completen el diario de dolor de cabeza diario (se estima que llevará de 10 a 20 minutos). Este diario hará un seguimiento de las puntuaciones diarias del dolor, la actividad, el uso de medicamentos para el dolor de cabeza y las visitas a la sala de emergencias. La gravedad del dolor de cabeza se registra cuatro veces al día en una escala de calificación numérica (NRS) de 11 puntos anclada en cero para ningún dolor y 10 para el peor dolor imaginable. Se pedirá a los participantes que mantengan este diario durante los 7 días previos a la aleatorización y durante los 30 días a partir del día posterior al tratamiento/infusión.

Aleatorización y cegamiento Los sujetos que aún cumplan con los criterios de inclusión pasarán a la fase de tratamiento. Los sujetos serán asignados al grupo de propofol o al grupo de placebo. Una persona ajena al estudio preparará sobres sellados que contengan una asignación aleatoria a un grupo de propofol o placebo mediante un generador de números aleatorios basado en la web, y se equilibrarán para garantizar una asignación equitativa a cada grupo. El grupo de propofol recibirá propofol y un bolo de solución salina normal concurrente. El grupo de placebo recibirá intralipid y un bolo de solución salina normal concurrente idéntico que contiene midazolam en dosis bajas. Hay evidencia de que la dosis baja de midazolam (35 mcg/kg) es suficiente para producir una sedación adecuada, pero no hay evidencia que apoye el uso de una dosis única de midazolam como tratamiento para la HDC; esto convierte al midazolam en una opción adecuada como placebo activo.50 El uso de un placebo activo es para minimizar el reconocimiento del tratamiento y el sesgo por parte del paciente y el investigador. La farmacia del hospital preparará jeringas idénticas numeradas secuencialmente que contengan propofol o intralípidos y se acoplarán adecuadamente con minibolsas numeradas idénticas de solución salina que no contengan fármaco o midazolam. Los sujetos serán aleatorizados después de que se hayan aplicado los criterios de inclusión y exclusión. Los investigadores utilizarán estas jeringas/minibolsas en orden numérico. (El contenido mencionado de cada jeringa y minibolsa estará disponible para los investigadores en un segundo sobre sellado para abrir solo en caso de emergencia durante la infusión). Los datos de los sujetos se agruparán por asignación de tratamiento para el análisis en 'Grupo A' y 'Grupo B', pero el ciego no se romperá por completo hasta que se complete el análisis de datos. Los diarios de dolor diarios del sujeto se codificarán con el código de jeringa correspondiente.

Procedimiento de infusión El día de la participación se requerirá que el participante esté en ayunas desde la medianoche anterior. Los grupos recibirán los siguientes tratamientos por infusor electrónico. La dosis de propofol seleccionada es comparable con la de los estudios previos22-24.

tratamiento activo

• Infusión de propofol 40 mcg/kg/minuto durante 60 minutos junto con una
• infusión concurrente de solución salina en una minibolsa que se administrará a 1 ml/kg durante los primeros 10 minutos.

grupo placebo

• Intralipid por infusión, calculado para administrarse a la misma velocidad que si fuera propofol junto con un
• infusión concurrente de solución salina en una minibolsa que contiene 35 mcg/ml de midazolam que se administrará a 1 ml/kg durante los primeros 10 minutos.
• Para minimizar el dolor durante la infusión (que puede ocurrir con cualquier tratamiento), se canulará una vena grande (preferiblemente antecubital).

Medio ambiente y tratamiento La ubicación del estudio será la sala de tratamiento del Centro del Dolor del Hospital de la Universidad de Alberta. Al menos un anestesiólogo estará en el sitio y una enfermera de recuperación postanestésica. Se insertará una cánula intravenosa periférica en cada participante y se comenzará a administrar 250 cc de solución salina normal intravenosa durante una hora junto con los tratamientos para enjuagar la vía intravenosa. Se colocará al paciente en una camilla y se le acomodará en la privacidad de la suite. La iluminación se puede atenuar, pero no a un nivel que comprometa el control y la seguridad. El ruido se mantendrá al mínimo.

Monitoreo y seguridad La presión arterial no invasiva se registrará antes de la infusión y luego a intervalos de 5 minutos junto con la oximetría de pulso continua y la frecuencia respiratoria. Se iniciará la administración de oxígeno a través de cánulas nasales para mantener la saturación de oxígeno en el 94 % o más. El equipo de soporte vital básico y avanzado estará disponible en la suite. Un investigador, un anestesiólogo capacitado con amplia experiencia en la administración de propofol y calificado en reanimación, estará presente constantemente.

La infusión se suspenderá si el paciente desarrolla signos de depresión respiratoria (< 8 respiraciones/min), requiere más que simples maniobras para mantener las vías respiratorias, desarrolla exceso de sedación o delirio, cuando el paciente no se despierta fácilmente con una orden verbal, hipotensión sostenida, desaturación de oxígeno (por debajo del 94 %), arritmia cardíaca o nuevos síntomas médicos. En el caso de que se desarrolle cualquier reacción adversa, estará disponible una derivación al servicio especializado correspondiente dentro del Hospital de la Universidad de Alberta. Los pacientes serán observados durante un período de dos horas después de la infusión y podrán abandonar la suite cuando sus signos vitales estén estables, no haya preocupaciones sobre el nivel de conciencia y el paciente cumpla con los criterios del Hospital de la Universidad de Alberta para el alta del día. cirugía. Se anticipa que la recuperación completa de cualquiera de las infusiones tomará menos de dos horas.51 El paciente debe ser acompañado a casa y debe estar en compañía de un cuidador durante 24 horas. Se indicará al paciente que no conduzca ni maneje maquinaria pesada durante las 24 horas posteriores a la infusión.

Recopilación de datos. Los datos de referencia se registrarán como se indicó anteriormente (incluidos el HDI y el diario de cefaleas). Las puntuaciones de dolor, náuseas y sedación se registrarán antes de la infusión y luego inmediatamente después de la infusión. Cada sujeto recibirá un diario de dolor de cabeza para que lo lleve durante los 30 días posteriores a la infusión. Los sujetos serán contactados por teléfono a las 24 y 72 horas posteriores a la infusión y semanalmente a partir de entonces para recordarles que completen sus diarios de dolor de cabeza. A los 30 días después de la infusión, los pacientes completarán un HDI de seguimiento por teléfono o correo y se recogerán sus diarios.

Medidas de resultado. El resultado principal del estudio será el índice de discapacidad por cefalea y el índice de cefalea45-47. El índice de cefalea inicial es la media de las 28 puntuaciones de dolor NRS (cuatro medidas diarias durante siete días) y el índice de cefalea posterior al tratamiento es la media de las 120 NRS. puntuaciones de dolor (cuatro medidas diarias durante treinta días) y proporciona una medida de resumen válida de la actividad general del dolor de cabeza.

Las medidas de resultado secundarias incluirán:

• Número de días con un dolor de cabeza de al menos una gravedad moderada definida como un dolor de al menos 5 en la escala de calificación numérica (NRS).52
• Severidad máxima diaria del dolor de cabeza según el NRS.
• El consumo de medicamentos analgésicos se medirá en términos de equivalentes de morfina de medicamentos narcóticos y número de tabletas/dosis de acetaminofeno/antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que contienen analgésicos.53
• Visitas a Urgencias para el tratamiento de la cefalea.
• Puntuaciones de sedación y náuseas en los grupos de tratamiento y placebo.
• Capacidad de los participantes en cada uno de los grupos para adivinar correctamente su asignación de tratamiento.
• Efectos adversos relacionados con la infusión.

Cálculo de potencia

Se esperaría una media de mediciones de HDI de 60 (+/- 20) para CDH grave (la población hacia la cual está sesgada la población de nuestra clínica). Un resultado clínicamente significativo sería una reducción de 29 puntos del IDH. Un tamaño de muestra de 20 sujetos dará un poder del 80 % para detectar esta diferencia con una tasa de error alfa de 0,05.

Análisis Entre los factores demográficos grupales que se examinarán y controlarán se incluirán la edad, el género, el nivel de educación (años) y el nivel socioeconómico utilizando pruebas t para muestras independientes.48 Todos los análisis se realizarán por intención de tratar. La diferencia absoluta media entre las puntuaciones del HDI inicial y posterior al tratamiento para los dos grupos de infusión se comparará mediante el análisis de varianza (ANOVA). Compararemos los cambios en las puntuaciones de NRS entre los dos grupos de infusiones a lo largo del tiempo utilizando ANOVA de medidas repetidas. Cualquier factor demográfico que sea significativamente diferente entre los grupos se incluirá como covariable en este análisis. Todas las pruebas t usarán correcciones de Bonferroni para controlar la inflación de alfa.