連日頭痛に対するプロポフォール注射

慢性連日性頭痛 (CDH) は、最近の推定有病率が一般人口の 2.98% である、一般的で非常に身体に障害を及ぼす疼痛症候群です 1 他の研究では、有病率が 4.1% および 4.7% で、女性の有病率が 9% と高いと推定されています。 3 この状態は身体に障害を与え、機能や作業能力の喪失の主な原因であり、個人的および国家的な重大な経済的損失をもたらします4

慢性頭痛障害を治療するための治療オプションは数多くあり、多様であり、新しい治療法を提唱する出版物が絶え間なく流れています。 提唱されている薬理学的選択肢には、バルプロ酸ナトリウム、オランザピン、三環系および選択的セロトニン再取り込み阻害薬抗うつ薬、チザニジン、ブタルビタール、ネファゾドン、バクロフェン、プロクロルペラジン、静脈内リグノカイン、ジヒドロエルゴタミン、オピオイド、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、トリプタン、ボツリヌス毒素、凍結療法および鎮痛薬が含まれます。中止5-20 頭痛治療が失敗する理由については多くの議論があり、一部の患者では不適切な薬剤の選択が重大な理由であることが提案されています21

少数の研究に基づいて、プロポフォールの静脈内投与が慢性連日性頭痛の治療に提唱されている22-24。試験は、この状態に対する単一の優れた治療オプションがないことを反映しているだけです。 さらに、プロポフォールで見られる有益な効果はプラセボ反応であると推測することは合理的です. Krusz らは、非盲検研究で 77 人の被験者のコホートにおける慢性片頭痛に対する静脈内プロポフォールの麻酔下用量の効果を報告しています 22。使用された平均用量は110mgでした。 77 人の患者のうち 63 人が、平均 20 ～ 30 分のプロポフォール治療で頭痛が完全になくなったと報告されています。 しかし、使用されたプロポフォールの用量範囲は明確に述べられておらず、24 時間を超える介入の評価はありませんでした。 この研究では、リドカインは注射の痛みを軽減するためにプロポフォールと混合されましたが、リドカイン自体が頭痛に影響を与えないとは断言できませんでした.

Mendes らは、一次性および二次性慢性連日頭痛に苦しむ 18 人の患者を 1 年間にわたってプロポフォールで 21 回独立して治療したことをレトロスペクティブに報告しています 23。 ）。 6 人の患者は治療により痛みが完全に軽減したと報告し、1 人の患者は痛みが軽減されなかったと報告しました。平均して、患者は 0 ～ 10 のスケールを使用して痛みが 58.92% 減少したと報告しました。 数日後に追跡調査したところ、8 人の患者の頭痛のサイクルが中断されたことが報告されていますが、これらの介入の長期的な影響に関する情報は入手できません。 これらの 2 つの研究では、プロポフォールの耐性は良好であり、重大な有害事象はないようです。

ドラモンド - ルイスは、難治性片頭痛の 2 人の入院患者がプロポフォールの麻酔ボーラス投与 (0.5 - 1mg/kg) で治療され、成功したと報告しています 24。 著者らは、この治療のためのプロポフォールの最も効果的な投与量に関して不確実性があるとコメントしている.

プロポフォールは、1977 年に臨床麻酔に導入された安全な最新の非バルビツール酸静脈内麻酔導入剤です。 多くの理想的な特性があるため、実際にその地位を確立しています。プロポフォールは、内視鏡検査、電気けいれん療法、電気的除細動などの処置のための静脈内鎮静剤として、および長期の鎮静剤と​​して広く使用されています。集中治療室.27,28 プロポフォールには有用な制吐特性があり、抗てんかんおよび鎮痒作用があることが知られています.29 プロポフォールは静脈内注射で痛みを引き起こす可能性がありますが、この問題を軽減するためのいくつかの戦略があります.30 高用量のプロポフォールに関連したまれな死亡例の報告と、単回投与後の膵炎の報告があります.31,32

プロポフォール (2,6 ジイソプロピルフェノール) は、10% 大豆油、2% グリセロール、および 1.2% 卵ホスファチド中の 1% プロポフォールのエマルジョンとして入手できます。 2.5mg/kg までの用量は麻酔の導入に使用され、200ug/kg/min までの用量は鎮静目的に使用されます.33 プロポフォールがどのように頭痛の緩和にその作用を発揮するのかは不明のままです. プロポフォールは、チャネル開口を増強することによってガンマ - アミノ酪酸 - A (GABA-A) 受容体を刺激することが知られています34。プロポフォールも同様に作用する可能性があります.35 それにもかかわらず、プロポフォールには、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体拮抗作用、交感神経抑制、一酸化窒素産生の刺激、カルシウムチャネル抑制、プロスタグランジン E2 痛覚過敏の調節など、他の重要な薬理活性があることが知られています.36-39 有効性の明確な証拠なしに、頭痛におけるプロポフォールの作用を推測するのは時期尚早であると提案します.

慢性連日性頭痛の適切な定義については、現在も議論が続いています。これは、国際頭痛分類 (ICHD) では定義されていない用語です40。これは、研究の潜在的な障害となります。 慢性連日性頭痛は、変形性片頭痛 (TM)、慢性緊張型頭痛 (CTTH)、持続性片頭痛 (HC)、および新しい連日性持続性頭痛 (NDPH) を含む一次性頭痛に分類できることが提案されています 41。根本的な原因 外傷後、頸椎障害、血管障害、慢性髄膜炎、特発性頭蓋内圧亢進症、顎関節機能不全および副鼻腔障害。 Silbersteinらは、慢性的な毎日の頭痛のすべてがICHDに従って分類できるわけではないことを強調しました。しかし、1996 年に彼らは、CDH 患者の集団を、変形性片頭痛 (TM) 78%、慢性緊張型頭痛 (CTTH) 15.3%、および「その他」の 6.7% に完全に細分類することに成功しました.42 Silberstein は慢性連日性頭痛を定義しました。これは、1 日に 4 時間以上、1 か月に 15 日以上続く頭痛であり、この定義は後のプロポフォールと頭痛の研究で使用されています。 この定義は、難治性の持続性頭痛に苦しむ患者集団を扱う場合、おそらくあまり重要ではなくなります。これは、アルバータ大学病院疼痛センターですでに知られている患者の特徴である傾向があります。

重要性と重要性 プロポフォール鎮静は麻酔科医でなくても安全に実施できると合理的に主張されていますが、深刻な気道合併症や心肺機能低下の可能性がまだあります.43 プロポフォールの投与は安易に行うべきではなく、厳格な試験を受けていない適応症に使用するべきではありません. プロポフォールと頭痛に関するこれまでの研究では、この介入が疼痛スコアに及ぼす短期的な影響のみが調査されています。 ここで提案されている研究では、この治療が痛みと生活の質に与える影響を、より長い期間 (30 日間) にわたって調べています。

麻酔下用量のプロポフォールが慢性的な毎日の頭痛の軽減に効果的であることが判明した場合、緊急治療室、ペインクリニック、神経科施設などのさまざまなセンターで提供される可能性のある、この非常に身体障害を引き起こす障害に対する比較的安全な非麻薬的介入で武装することになります. . 一部の救急部門が慢性頭痛に麻薬を投与することに消極的であることを考えると、救急部門は麻薬よりもこの治療法を提供することに積極的であると推測されます.44

仮説 プロポフォールの無麻酔下の単回投与は、慢性連日性頭痛 (CDH) 患者の痛みと生活の質を次の 30 日間改善します。

特定の目的 被験者の頭痛関連の生活の質（頭痛障害指数で測定）および頭痛の重症度（頭痛指数で測定）に対するプロポフォールの 40 mcg / kg / 分での 60 分間にわたる単回注入の効果を測定する30 日以上の慢性連日頭痛を伴う 45-47

スタディサイト

慢性疼痛センター 1A1 Walter Mackenzie 健康科学センター、アルバータ大学、エドモントン。 アルバータ州、T6G 2B7。 電話: 780 407 8638.

方法 この研究の倫理承認は、地元の機関倫理委員会およびカナダ保健省から求められます。

包含基準

• Silberstein および Lipton の基準による CDH の成人被験者 (18 ～ 65 歳)。 すなわち、無作為化前の履歴に基づいて、月に15日以上、1日4時間以上続く慢性頭痛に苦しんでいます。
• -重篤な治療可能な病理を除外するために以前に調査されました。
• 無作為化前の頭痛日記に基づくと、各エピソード中の平均疼痛強度は、7 日のうち 4 日で、数値評価尺度 (NRS) で少なくとも 5/10 である必要があります。
• 少なくとも 40 の (無作為化前の) 頭痛障害指数 (HDI) によって証明されるように、生活の質と機能が損なわれている必要があります。

除外基準

以下の履歴:

• -プロポフォール、イントラリピドまたはミダゾラムに対する既知または疑われるアレルギー、
• 緊急事態や命にかかわる事態では、
• 言葉の壁がある人（例： 文盲、英語を話さない、失語症）、
• 気道確保困難または睡眠時無呼吸が知られている、または疑われている、
• 重度の呼吸器疾患、
• 神経筋疾患、
• 発作性疾患、
• 重度の心疾患、
• 重度の胃食道逆流症、
• 膵炎、
• 脂質障害、
• 完全非経口栄養の摂取、
• 体格指数 > 35、糖尿病または主要な内分泌障害、
• 肝不全または腎不全、
• 不安定精神障害、
• 既知の薬物乱用、
• 妊娠、
• 認知障害。

同意の取得 各被験者には、研究手順を説明した情報シートが渡され、質問をする機会が与えられ、内容を理解したことを示す署名をしなければなりません。 別の同意書に参加者が署名します。 どんな質問でも調査員が対応します。 被験者が読む頭痛日記とすべての情報は、Flesch Kincaid 読書年齢が 8 年生以下になるように設計されます。被験者は、どの段階でも自由に試験を中止できます。

事前無作為化 - ベースライン データ収集

• 含まれる人口統計データ: 年齢、性別、教育レベル (年)、および社会経済的地位.48
• 被験者の頭痛の特徴が記録され、頭痛障害は国際頭痛分類に従って分類されます.40 慢性頭痛の発症日が記録されます。
• 現在の投薬の詳細（特に頭痛薬）と月経周期の段階を含む標準的な病歴が記録されます.49
• 身体検査が行われます。 脈拍、非観血血圧、呼吸数、パルスオキシメトリーによる酸素飽和度、体重、身長、体温が記録されます。
• 次に、被験者は頭痛障害目録（HDI）を完成させます.45

頭痛日記

• 参加者はその後、毎日の頭痛日記を完成させるように指示されます (これには 10 ～ 20 分かかると推定されます)。 この日記には、毎日の痛みのスコア、活動、頭痛薬の使用、緊急治療室への訪問が記録されます。 頭痛の重症度は、11 ポイントの数値評価尺度 (NRS) で 1 日 4 回記録されます。痛みがない場合は 0、想像できる最悪の痛みは 10 です。 参加者は、無作為化前の7日間、および治療/注入の翌日から30日間、この日記をつけるよう求められます。

無作為化および盲検化 選択基準をまだ満たしている被験者は、治療段階に進みます。 被験者は、プロポフォール群またはプラセボ群のいずれかに割り当てられます。 プロポフォール群またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り当てられた封印された封筒は、ウェブベースの乱数発生器を使用して研究に関係のない個人によって準備され、各グループに均等に割り当てられるようにバランスが取られます。 プロポフォール群には、プロポフォールと生理食塩水ボーラスを同時に投与します。 プラセボ群には、イントラリピドと、低用量のミダゾラムを含む同一の同時生理食塩水ボーラスを投与します。 低用量のミダゾラム (35 mcg/kg) で十分な鎮静が得られるという証拠がありますが、CDH の治療としての単回用量のミダゾラムの使用を支持する証拠はありません。これにより、ミダゾラムは有効なプラセボとして適切な選択肢となります.50 有効なプラセボの使用は、患者と治験責任医師による治療の認識とバイアスを最小限に抑えることです。 プロポフォールまたはイントラリピドのいずれかを含む同一の連続番号の注射器が病院の薬局によって準備され、これらは、薬物またはミダゾラムのいずれかを含まない生理食塩水の同一番号のミニバッグと適切に結合されます。 対象は、包含および除外基準が適用された後に無作為化されます。 治験責任医師は、これらの注射器/ミニバッグを番号順に使用します。 （各注射器とミニバッグの指定された内容物は、注入中の緊急の場合にのみ開封される2番目の密封された封筒で研究者が利用できます）. 被験者のデータは、分析のために治療の割り当てによって「グループ A」と「グループ B」にグループ化されますが、データ分析が完了するまでブラインドは完全には破られません。 被験者の毎日の痛み日記は、対応する注射器コードでコード化されます。

注入手順 参加当日、参加者は前の真夜中から絶食する必要があります。 グループは、電子注入器による次の治療を受けます。 選択されたプロポフォールの用量は、以前の研究の用量に匹敵します.22-24

積極的な治療

• プロポフォール点滴 40 mcg / kg / 分を 60 分かけて
• 最初の 10 分間に 1ml/kg で送達されるミニバッグ内の生理食塩水の同時注入。

プラセボ群

• 注入によるイントラリピッド。プロポフォールと結合した場合と同じ速度で送達されると計算されます。
• 35mcg/ml のミダゾラムを含むミニバッグに生理食塩水を同時に注入し、最初の 10 分間に 1ml/kg で送達します。
• 注入時の痛み (どちらの治療でも発生する可能性があります) を最小限に抑えるために、太い静脈 (できれば肘前部) にカニューレを挿入します。

環境と治療 研究の場所は、アルバータ大学病院疼痛センターの治療スイートになります。 少なくとも 1 人の麻酔科医と麻酔後回復看護師が現場にいます。 末梢静脈カニューレが各参加者に挿入され、静脈内生理食塩水 250 cc が、静脈ラインを洗い流すための治療と合わせて 1 時間にわたって開始されます。 患者はストレッチャーに乗せられ、スイートのプライバシーの中で快適に過ごせます。 照明は暗くすることができますが、監視と安全性を損なうレベルにはなりません。 ノイズは最小限に抑えられます。

モニタリングと安全性 非侵襲的血圧は、注入前に記録され、その後、連続パルスオキシメトリーおよび呼吸数と併せて 5 分間隔で記録されます。 酸素飽和度を 94% 以上に維持するために、鼻カニューレを介した酸素供給が開始されます。 スイートには、基本的および高度な生命維持装置が用意されています。 プロポフォールの投与に豊富な経験を持ち、蘇生の資格を持つ訓練を受けた麻酔科医である研究者が常に出席します。

患者が呼吸抑制の徴候を発症した場合 (< 8回/分)、気道を維持するために単純な操作以上の操作が必要な場合、患者が口頭での指示によって容易に目覚めない場合、過剰鎮静またはせん妄を発症した場合、注入は中止されます。酸素飽和度低下 (94% 未満)、不整脈、または新たな医学的症状。 副作用が発生した場合は、アルバータ大学病院内の関連する専門家サービスへの紹介が利用可能になります。 患者は注入後2時間観察され、バイタルサインが安定し、意識レベルに懸念がなく、患者がアルバータ大学病院の退院基準を満たした時点で自由に部屋を出ることができます。手術。 どちらの注入からも完全に回復するには、2 時間もかからないと予想されます.51 患者は家まで付き添われ、24 時間介護者と一緒にいる必要があります。 患者は、注入後 24 時間は運転したり、重機を操作したりしないように指示されます。

データ収集。 ベースラインデータは上記のように記録されます（HDIおよび頭痛日誌を含む）。 痛み、吐き気および鎮静スコアを注入前に記録し、注入直後に記録する。各被験者には、注入後30日間維持するために毎日の頭痛日誌が与えられる。 被験者は、注入後 24 時間および 72 時間に電話で連絡を受け、その後は毎週、頭痛日記を記入するように促されます。 注入後 30 日で、患者は電話またはメールでフォローアップ HDI を完了し、日誌を収集します。

結果測定。 主要な試験結果は、頭痛障害指数および頭痛指数である45-47 ベースラインの頭痛指数は、28 の NRS 疼痛スコア (7 日間、毎日 4 回測定) の平均であり、治療後の頭痛指数は、120 の NRS すべての平均です。疼痛スコア (30 日間、毎日 4 回の測定) と、全体的な頭痛活動の有効な要約測定値を提供します。

二次結果の測定には以下が含まれます。

• 数値評価尺度 (NRS) で少なくとも 5 の痛みとして定義される、少なくとも中程度の重症度の頭痛の日数.52
• NRS によると、毎日の頭痛のピークの重症度。
• 鎮痛薬の消費量は、麻薬のモルヒネ当量と、鎮痛薬を含むアセトアミノフェンの錠剤数/用量/非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID) で測定されます.53
• 頭痛治療のため救急外来を受診。
• 治療群およびプラセボ群における鎮静および吐き気のスコア。
• 各グループの参加者が治療の割り当てを正しく推測する能力。
• 注入に関連する悪影響。

電力計算

重度のCDH（クリニックの人口が偏っている人口）の平均HDI測定値は60（+/- 20）であると予想されます。 臨床的に重要な結果は、HDI の 29 ポイントの減少です。 被験者数 20 人のサンプル サイズでは、0.05 のアルファ エラー率でこの差を検出する検出力が 80% になります。

独立したサンプルの t 検定を使用して、年齢、性別、教育レベル (年数)、および社会経済的地位が含まれます。 すべての分析は、治療の意図に基づいて実施されます。 2 つの注入グループのベースラインと治療後の HDI スコア間の平均絶対差は、分散分析 (ANOVA) を使用して比較されます。 反復測定ANOVAを使用して、2つの注入グループ間のNRSスコアの変化を経時的に比較します。 グループ間で有意に異なることが判明した人口統計学的要因は、この分析の共変量として含まれます。 すべての t 検定では、ボンフェローニ補正を使用してアルファのインフレを制御します。