Propofol-Injektion für tägliche Kopfschmerzen

Chronischer täglicher Kopfschmerz (CDH) ist ein häufiges und extrem beeinträchtigendes Schmerzsyndrom mit einer kürzlich geschätzten Punktprävalenz von 2,98 % der Allgemeinbevölkerung1. Andere Studien schätzen eine Prävalenz von 4,1 % und 4,7 % mit einer höheren Prävalenz bei Frauen von 9 %.2, 3 Der Zustand ist behindernd und eine der Hauptursachen für Funktions- und Arbeitsfähigkeitsverlust, was zu erheblichen persönlichen und nationalen wirtschaftlichen Verlusten führt4

Therapeutische Optionen zur Behandlung chronischer Kopfschmerzerkrankungen sind zahlreich und vielfältig, und es gibt einen stetigen Strom von Veröffentlichungen, die neuartige Therapien befürworten. Zu den empfohlenen pharmakologischen Optionen gehören: Natriumvalproat, Olanzapin, trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-Antidepressiva, Tizanidin, Butalbital, Nefazodon, Baclofen, Prochlorperazin, intravenöses Lignocain, Dihydroergotamin, Opioide, Monoaminoxidase-Hemmer, Triptane, Botulinumtoxin, Kryotherapie und Analgetika Entzug5-20 Es wird viel darüber diskutiert, warum Kopfschmerzbehandlungen versagen, und es wird vermutet, dass die Wahl eines ungeeigneten Mittels bei einigen Patienten ein wesentlicher Grund ist21

Auf der Grundlage einer kleinen Anzahl von Studien wurde jetzt intravenöses Propofol für die Behandlung von chronischen täglichen Kopfschmerzen befürwortet22-24 Es scheint fair zu sein, den Schluss zu ziehen, dass das bestehende Streben, Propofol als wirksame Intervention zur Behandlung von CDH zu fördern, in Ermangelung einer randomisierten Kontrolle liegt Die Studie spiegelt lediglich das Fehlen einer einzigen guten Behandlungsoption für diese Erkrankung wider. Es ist darüber hinaus vernünftig zu spekulieren, dass die vorteilhafte Wirkung, die bei Propofol beobachtet wird, eine Placebo-Reaktion ist. Krusz et al. berichten über die Wirkung von subanästhetischen Dosen von intravenösem Propofol auf chronische Migräne in einer Kohorte von 77 Probanden in einer offenen Studie22. Propofol wurde durch intermittierende Boli verabreicht; Die durchschnittlich verwendete Dosis betrug 110 mg. Es wird berichtet, dass 63 von 77 Patienten nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 20 bis 30 Minuten mit Propofol von einem vollständigen Verschwinden ihrer Kopfschmerzen berichteten. Der Bereich der verwendeten Propofol-Dosen ist jedoch nicht klar angegeben, und es gab keine Bewertung der Intervention über 24 Stunden hinaus. In dieser Studie wurde Lidocain mit Propofol gemischt, um den Injektionsschmerz zu lindern, aber es konnte nicht mit Sicherheit gesagt werden, dass Lidocain selbst keine Wirkung auf Kopfschmerzen hat.

Mendes et al. berichteten retrospektiv über 21 unabhängige Behandlungen mit Propofol bei 18 Patienten, die über einen Zeitraum von 1 Jahr an primären und sekundären chronischen täglichen Kopfschmerzen litten ). 6 Patienten berichteten über eine vollständige Schmerzlinderung durch die Behandlung, 1 Patient hatte keine Schmerzlinderung; Im Durchschnitt berichteten die Patienten auf einer Skala von 0 bis 10 von einer Schmerzlinderung um 58,92 %. Es wird berichtet, dass die Kopfschmerzzyklen von 8 Patienten bei der Nachuntersuchung mehrere Tage später unterbrochen wurden, aber es liegen keine Informationen über die längerfristigen Auswirkungen dieser Interventionen vor. In diesen beiden Studien scheint es eine gute Verträglichkeit von Propofol und keine signifikanten unerwünschten Ereignisse gegeben zu haben.

Drummond – Lewis berichtet über 2 hospitalisierte Patienten mit refraktärer Migräne, die mit anästhetischen Bolusdosen von Propofol (0,5 – 1 mg/kg) mit berichtetem Erfolg behandelt wurden 24. Die Autoren kommentieren, dass Unsicherheit hinsichtlich der wirksamsten Propofol-Dosis für diese Behandlung besteht.

Propofol ist ein sicheres, modernes, barbituratfreies Mittel zur intravenösen Narkoseeinleitung, das 1977 in die klinische Anästhesie eingeführt wurde. Aufgrund seiner vielen idealen Eigenschaften hat es sich in der Praxis etabliert; es verursacht einen schnellen und reibungslosen Bewusstseinsverlust und eine schnelle Genesung, was es zu einem idealen Mittel für ambulante Eingriffe macht25,26 die Intensivstation.27,28 Propofol hat nützliche antiemetische Eigenschaften und ist als Antiepileptikum und Antipruritikum bekannt.29 Obwohl Propofol bei intravenöser Injektion Schmerzen verursachen kann, gibt es mehrere Strategien, um dieses Problem zu reduzieren.30 Es gibt Berichte über seltene Todesfälle im Zusammenhang mit hohen Propofol-Dosen und Berichte über Pankreatitis nach Einzeldosen.31,32

Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist als Emulsion von 1 % Propofol in 10 % Sojaöl, 2 % Glycerin und 1,2 % Eiphosphatid erhältlich. Dosen bis zu 2,5 mg/kg werden zur Narkoseeinleitung und Dosen bis zu 200 ug/kg/min zu Sedierungszwecken verwendet.33 Es bleibt ungewiss, wie Propofol seine Wirkung bei der Linderung von Kopfschmerzen ausüben könnte. Es ist bekannt, dass Propofol Gamma-Aminobuttersäure-A (GABA-A)-Rezeptoren stimuliert, indem es die Kanalöffnung verbessert Propofol könnte auf ähnliche Weise wirken.35 Nichtsdestotrotz ist bekannt, dass Propofol andere wichtige pharmakologische Aktivitäten hat, einschließlich N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptor-Antagonismus, Sympathikus-Hemmung, Stimulierung der Stickoxid-Produktion, Kalziumkanal-Hemmung und Modulation von Prostaglandin E2-Hyperalgesie.36-39 Wir schlagen vor, dass es verfrüht ist, über die Wirkung von Propofol bei Kopfschmerzen zu spekulieren, ohne eindeutige Beweise für die Wirksamkeit zu haben.

Es gibt eine anhaltende Diskussion darüber, was eine gute Definition von chronischen täglichen Kopfschmerzen ist; dies ist ein Begriff, der in der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD)40 nicht definiert ist. Dies ist ein potenzielles Hindernis für die Forschung. Es wurde vorgeschlagen, dass chronische tägliche Kopfschmerzen in primäre Kopfschmerzen unterteilt werden können, die transformierte Migräne (TM), chronische Kopfschmerzen vom Spannungstyp (CTTH), Hemicrania continua (HC) und neue täglich anhaltende Kopfschmerzen (NDPH) umfassen.41 Sekundäre CDH hat eine identifizierbare zugrunde liegende Ursache z.B. posttraumatische Erkrankungen der Halswirbelsäule, Gefäßerkrankungen, chronische Meningitis, idiopathische intrakranielle Hypertonie, Funktionsstörungen des Kiefergelenks und Nebenhöhlenerkrankungen. Silberstein et al. betonten, dass nicht alle chronischen täglichen Kopfschmerzen gemäß der ICHD klassifiziert werden können; 1996 gelang es ihnen jedoch, eine Population von CDH-Patienten vollständig in diejenigen mit transformierter Migräne (TM) 78 %, chronischen Kopfschmerz vom Spannungstyp (CTTH) 15,3 % und „andere“ 6,7 % zu unterteilen.42 Silberstein definierte chronische tägliche Kopfschmerzen als Kopfschmerzen, die mehr als 4 Stunden am Tag an mehr als 15 Tagen im Monat andauern, und diese Definition wird in ihrer späteren Studie über Propofol und Kopfschmerzen verwendet. Diese Definition wird vielleicht weniger wichtig, wenn es um eine Gruppe von Patienten geht, die an hartnäckigen kontinuierlichen Kopfschmerzen leiden; Dies ist in der Regel das Merkmal von Patienten, die uns im Schmerzzentrum des Krankenhauses der Universität von Alberta bereits bekannt sind.

Bedeutung und Bedeutung Obwohl vernünftigerweise argumentiert wird, dass eine Propofol-Sedierung sicher von Nicht-Anästhesisten verabreicht werden kann, besteht immer noch die Möglichkeit schwerwiegender Atemwegskomplikationen und kardiorespiratorischer Depression.43 Die Verabreichung von Propofol sollte nicht auf die leichte Schulter genommen werden und schon gar nicht für eine Indikation verwendet werden, die keiner strengen Prüfung unterzogen wurde. Frühere Studien zu Propofol und Kopfschmerzen haben nur die kurzfristigen Auswirkungen dieser Intervention auf die Schmerzwerte untersucht. Die hier vorgeschlagene Studie untersucht die Wirkung dieser Behandlung auf Schmerzen und Lebensqualität über einen längeren Zeitraum – 30 Tage.

Wenn sich subanästhetische Dosen von Propofol als wirksam bei der Verringerung chronischer täglicher Kopfschmerzen herausstellen, sind wir mit einer relativ sicheren nicht-narkotischen Intervention für diese extrem behindernde Erkrankung ausgestattet, die in einer Vielzahl von Zentren, z. B. Notaufnahmen, Schmerzkliniken, neurologischen Einrichtungen, angeboten werden könnte . Angesichts der Zurückhaltung einiger Notaufnahmen, Betäubungsmittel gegen chronische Kopfschmerzen zu verabreichen, spekulieren wir, dass Notaufnahmen eher bereit sind, diese Behandlung anzubieten als Betäubungsmittel.44

Hypothese Eine subanästhetische Einzeldosis Propofol führt bei Personen mit chronischen täglichen Kopfschmerzen (CDH) zu einer Verbesserung der Schmerzen und der Lebensqualität für die nächsten 30 Tage.

Spezifische Ziele Messung der Wirkung einer einzelnen Propofol-Infusion mit 40 mcg/kg/Minute über 60 Minuten auf die kopfschmerzbezogene Lebensqualität (gemessen anhand des Headache Disability Index) und auf die Schwere der Kopfschmerzen (gemessen anhand des Headache Index) bei Probanden mit chronischen täglichen Kopfschmerzen über 30 Tage45-47

Studienort

Das Zentrum für chronische Schmerzen 1A1 Walter Mackenzie Zentrum für Gesundheitswissenschaften, Universität von Alberta, Edmonton. Alberta, T6G 2B7. Tel: 780 407 8638.

Methoden Die ethische Genehmigung für diese Studie wird bei der lokalen institutionellen Ethikkommission und Health Canada eingeholt.

Einschlusskriterien

• Erwachsene Probanden (18-65 Jahre) mit CDH nach den Kriterien von Silberstein und Lipton.41 d.h. auf der Grundlage der Anamnese vor der Randomisierung an chronischen Kopfschmerzen leiden, die mehr als 4 Stunden pro Tag an mehr als 15 Tagen im Monat andauern.
• Zuvor untersucht, um eine schwerwiegende behandelbare Pathologie auszuschließen.
• Auf der Grundlage des Kopfschmerztagebuchs vor der Randomisierung: Die durchschnittliche Schmerzintensität während jeder Episode sollte an 4 von 7 Tagen mindestens 5/10 auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) betragen.
• Lebensqualität und Funktion sollten beeinträchtigt sein, was durch einen Headache Disability Index (HDI) von mindestens 40 (vor der Randomisierung) nachgewiesen wird.

Ausschlusskriterien

Geschichte der folgenden:

• Bekannte oder vermutete Allergie gegen Propofol, Intralipid oder Midazolam,
• In Notfällen oder lebensbedrohlichen Situationen,
• Personen mit Sprachbarrieren (z. Analphabeten, nicht englischsprachig, dysphasisch),
• Bekannte oder vermutete schwierige Atemwege oder Schlafapnoe,
• Schwere Atemwegserkrankung,
• Neuromuskuläre Erkrankung,
• Anfallsleiden,
• Schwere Herzerkrankung,
• Schwere gastresophageale Refluxkrankheit,
• Pankreatitis,
• Lipidstörungen,
• Vollständige parenterale Ernährung erhalten,
• Body-Mass-Index > 35, Diabetes oder schwere endokrine Störung,
• Leber- oder Nierenversagen,
• Instabile psychiatrische Störung,
• Bekannter Drogenmissbrauch,
• Schwangerschaft,
• Kognitiv beeinträchtigt.

Einverständniserklärung Jeder Proband erhält ein Informationsblatt zum Studienablauf, hat die Möglichkeit, eventuelle Fragen zu stellen und muss unterschreiben, dass er den Inhalt verstanden hat. Eine gesonderte Einverständniserklärung wird vom Teilnehmer unterzeichnet. Alle Fragen werden von einem Ermittler beantwortet. Das Kopfschmerztagebuch und alle von den Probanden zu lesenden Informationen werden so gestaltet, dass sie ein Flesch-Kincaid-Lesealter von weniger als oder gleich der 8. Klasse aufweisen. Den Probanden steht es frei, die Studie zu jedem Zeitpunkt abzubrechen.

Vor-Randomisierung – Basisdatenerhebung

• Zu den demografischen Daten gehören: Alter, Geschlecht, Bildungsniveau (Jahre) und sozioökonomischer Status.48
• Die Merkmale des Kopfschmerzes des Probanden werden aufgezeichnet und die Kopfschmerzerkrankung wird gemäß der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen klassifiziert.40 Das Datum des Beginns der chronischen Kopfschmerzen wird aufgezeichnet.
• Es wird eine standardmäßige Anamnese erhoben, die Angaben zur aktuellen Medikation (insbesondere zur Behandlung von Kopfschmerzen) und zum Stadium des Menstruationszyklus enthält.49
• Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt. Puls, nicht-invasiver Blutdruck, Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung aus Pulsoximetrie, Gewicht, Größe und Temperatur werden aufgezeichnet.
• Die Probanden füllen dann das Headache Disability Inventory (HDI) aus.45

Kopfschmerztagebuch

• Anschließend werden die Teilnehmer in das Ausfüllen des täglichen Kopfschmerztagebuchs eingewiesen (dies dauert voraussichtlich 10 bis 20 Minuten). In diesem Tagebuch werden die täglichen Schmerzwerte, Aktivitäten, die Verwendung von Kopfschmerzmedikamenten und Besuche in der Notaufnahme festgehalten. Die Schwere der Kopfschmerzen wird viermal täglich auf einer numerischen 11-Punkte-Bewertungsskala (NRS) aufgezeichnet, die bei null für keinen Schmerz und 10 für den schlimmsten vorstellbaren Schmerz verankert ist. Die Teilnehmer werden gebeten, dieses Tagebuch für 7 Tage vor der Randomisierung und für 30 Tage ab dem Tag nach der Behandlung/Infusion zu führen.

Randomisierung und Verblindung Probanden, die die Einschlusskriterien noch erfüllen, gehen in die Behandlungsphase über. Die Probanden werden entweder der Propofol-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeordnet. Versiegelte Umschläge mit einer randomisierten Zuordnung zu entweder der Propofol- oder der Placebogruppe werden von einer Person, die nicht mit der Studie in Verbindung steht, unter Verwendung eines webbasierten Zufallszahlengenerators vorbereitet und ausgeglichen, um eine gleichmäßige Zuordnung zu jeder Gruppe sicherzustellen. Die Propofol-Gruppe erhält Propofol und einen gleichzeitigen Bolus mit normaler Kochsalzlösung. Die Placebogruppe erhält Intralipid und einen identischen gleichzeitigen Bolus mit normaler Kochsalzlösung, der niedrig dosiertes Midazolam enthält. Es gibt Hinweise darauf, dass eine niedrige Midazolam-Dosis (35 mcg/kg) ausreicht, um eine angemessene Sedierung zu bewirken, aber keine Hinweise, die die Verwendung von Midazolam in einer Einzeldosis zur Behandlung von CDH unterstützen; dies macht Midazolam zu einer geeigneten Wahl als aktives Placebo.50 Die Verwendung eines aktiven Placebos dient dazu, die Behandlungserkennung und Voreingenommenheit durch Patient und Prüfarzt zu minimieren. Identisch fortlaufend nummerierte Spritzen, die entweder Propofol oder Intralipid enthalten, werden von der Krankenhausapotheke hergestellt und diese werden in geeigneter Weise mit identisch nummerierten Minibeuteln mit Kochsalzlösung gekoppelt, die entweder kein Medikament oder Midazolam enthalten. Die Probanden werden randomisiert, nachdem Einschluss- und Ausschlusskriterien angewendet wurden. Die Ermittler verwenden diese Spritzen/Minibeutel in numerischer Reihenfolge. (Der benannte Inhalt jeder Spritze und jedes Minibeutels steht den Prüfärzten in einem zweiten versiegelten Umschlag zur Verfügung, der nur im Notfall während der Infusion geöffnet wird). Subjektdaten werden nach Behandlungszuordnung für die Analyse in „Gruppe A“ und „Gruppe B“ gruppiert, aber der Blindwert wird nicht vollständig gebrochen, bis die Datenanalyse abgeschlossen ist. Die täglichen Schmerztagebücher des Probanden werden mit dem entsprechenden Spritzencode codiert.

Infusionsverfahren Am Tag der Teilnahme muss der Teilnehmer ab 24:00 Uhr nüchtern sein. Die Gruppen erhalten die folgenden Behandlungen per elektronischem Infusor. Die gewählte Propofol-Dosis ist mit der der vorangegangenen Studien vergleichbar.22-24

Aktive Behandlung

• Propofol-Infusion 40 mcg/kg/Minute über 60 Minuten gekoppelt mit a
• gleichzeitige Infusion von Kochsalzlösung in einem Minibeutel mit 1 ml / kg über die ersten 10 Minuten.

Placebo-Gruppe

• Intralipid durch Infusion, berechnet, um mit der gleichen Rate abgegeben zu werden, als wäre es Propofol, gekoppelt mit a
• gleichzeitige Infusion von Kochsalzlösung in einem Minibeutel mit 35 mcg/ml Midazolam, zu verabreichen mit 1 ml/kg über die ersten 10 Minuten.
• Um Schmerzen bei der Infusion (die bei beiden Behandlungen auftreten können) zu minimieren, wird eine große Vene (vorzugsweise antecubital) kanüliert.

Umgebung und Behandlung Ort der Studie ist der Behandlungsraum des Schmerzzentrums des Krankenhauses der Universität von Alberta. Mindestens ein Anästhesist wird vor Ort sein und eine Pflegekraft nach der Anästhesie. Jedem Teilnehmer wird eine periphere intravenöse Kanüle eingeführt, und in Verbindung mit den Behandlungen zum Spülen des intravenösen Zugangs wird eine Stunde lang intravenöse normale Kochsalzlösung mit 250 ml verabreicht. Der Patient wird auf eine Trage gelegt und in der Privatsphäre der Suite bequem gemacht. Die Beleuchtung darf gedimmt werden, jedoch nicht auf ein Niveau, das Überwachung und Sicherheit beeinträchtigen würde. Lärm wird auf ein Minimum reduziert.

Überwachung und Sicherheit Nicht-invasiver Blutdruck wird vor der Infusion und dann in 5-Minuten-Intervallen in Verbindung mit kontinuierlicher Pulsoximetrie und Atemfrequenz aufgezeichnet. Sauerstoff über Nasenkanülen, um die Sauerstoffsättigung bei oder über 94 % zu halten, wird begonnen. Grundlegende und erweiterte lebenserhaltende Ausrüstung wird in der Suite verfügbar sein. Ein Prüfarzt, ein ausgebildeter Anästhesist mit umfassender Erfahrung in der Verabreichung von Propofol und qualifiziert in der Reanimation, wird ständig anwesend sein.

Die Infusion wird abgebrochen, wenn der Patient Anzeichen einer Atemdepression (< 8 Atemzüge/min) entwickelt, mehr als einfache Manöver benötigt, um die Atemwege aufrechtzuerhalten, Übersedierung oder Delirium entwickelt – wenn ein Patient nicht leicht durch verbale Anweisungen, anhaltende Hypotonie, Sauerstoffentsättigung (unter 94 %), Herzrhythmusstörungen oder neue medizinische Symptome. Im Falle des Auftretens einer Nebenwirkung ist eine Überweisung an den zuständigen Fachdienst des Krankenhauses der Universität von Alberta möglich. Die Patienten werden für einen Zeitraum von zwei Stunden nach der Infusion beobachtet und können die Suite verlassen, wenn ihre Vitalfunktionen stabil sind, es keine Bedenken hinsichtlich des Bewusstseinszustands gibt und der Patient die Kriterien des University of Alberta Hospital für die Entlassung aus dem Tag erfüllt. Operation. Die vollständige Genesung von beiden Infusionen wird voraussichtlich weniger als zwei Stunden dauern.51 Der Patient muss nach Hause begleitet werden und sich 24 Stunden lang in Begleitung einer Pflegekraft befinden. Der Patient wird angewiesen, für 24 Stunden nach der Infusion kein Fahrzeug zu führen oder schwere Maschinen zu bedienen.

Datensammlung. Ausgangsdaten werden wie oben aufgezeichnet (einschließlich HDI und Kopfschmerztagebuch). Schmerz-, Übelkeits- und Sedierungswerte werden vor der Infusion und dann unmittelbar nach der Infusion aufgezeichnet. Jeder Proband erhält ein tägliches Kopfschmerztagebuch, das er 30 Tage nach der Infusion führen muss. Die Probanden werden 24 und 72 Stunden nach der Infusion und danach wöchentlich telefonisch kontaktiert, um sie daran zu erinnern, ihre Kopfschmerztagebücher zu führen. 30 Tage nach der Infusion werden die Patienten telefonisch oder per Post einen Follow-up-HDI durchführen und ihre Tagebücher sammeln.

Zielparameter. Das primäre Studienergebnis ist der Headache Disability Index und der Headache Index45-47. Der Baseline Headache Index ist der Mittelwert aller 28 NRS-Schmerzwerte (vier Messungen täglich für sieben Tage) und der Headache Index nach der Behandlung ist der Mittelwert aller 120 NRS Schmerzwerte (vier Messungen täglich für dreißig Tage) und liefert ein gültiges zusammenfassendes Maß der gesamten Kopfschmerzaktivität.

Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören:

• Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen von mindestens mittlerer Schwere, definiert als Schmerzen von mindestens 5 auf der Numerical Rating Scale (NRS).52
• Maximaler täglicher Kopfschmerzgrad gemäß NRS.
• Der Verbrauch von Analgetika wird in Form von Morphinäquivalenten von Narkotika und der Anzahl von Tabletten/Dosen von Paracetamol/nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID), die Analgetika enthalten, gemessen.53
• Besuche in der Notaufnahme zur Behandlung von Kopfschmerzen.
• Sedierungs- und Übelkeitswerte in der Behandlungs- und Placebogruppe.
• Fähigkeit der Teilnehmer in jeder der Gruppen, ihre Behandlungsaufgabe richtig zu erraten.
• Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Infusion.

Leistungsberechnung

Mittlere HDI-Messungen von 60 (+/- 20) für schwere CDH (die Population, zu der unsere Klinikpopulation tendiert) würden erwartet. Ein klinisch signifikantes Ergebnis wäre eine Verringerung des HDI um 29 Punkte. Eine Stichprobengröße von 20 Probanden ergibt eine 80-prozentige Aussagekraft, um diesen Unterschied mit einer Alpha-Fehlerrate von 0,05 zu erkennen.

Analyse Zu den demografischen Faktoren zwischen Gruppen, die untersucht und kontrolliert werden, gehören Alter, Geschlecht, Bildungsniveau (Jahre) und sozioökonomischer Status unter Verwendung von t-Tests unabhängiger Stichproben.48 Alle Analysen werden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Die durchschnittliche absolute Differenz zwischen den HDI-Werten zu Beginn und nach der Behandlung für die beiden Infusionsgruppen wird unter Verwendung einer Varianzanalyse (ANOVA) verglichen. Wir werden die Änderungen der NRS-Scores zwischen den beiden Infusionsgruppen im Laufe der Zeit unter Verwendung von ANOVA mit wiederholten Messungen vergleichen. Alle demografischen Faktoren, die sich zwischen den Gruppen als signifikant unterschiedlich herausstellen, werden als Kovariaten in diese Analyse aufgenommen. Alle t-Tests verwenden Bonferroni-Korrekturen, um die Alpha-Inflation zu kontrollieren.