Zastrzyk propofolu na codzienny ból głowy

Przewlekły codzienny ból głowy (CDH) jest częstym i bardzo upośledzającym zespołem bólowym, którego częstość punktową szacuje się ostatnio na 2,98% populacji ogólnej1. 3 Stan ten powoduje niepełnosprawność i jest główną przyczyną utraty funkcji i zdolności do pracy, co powoduje znaczne straty osobiste i ekonomiczne4

Możliwości terapeutyczne w leczeniu przewlekłych bólów głowy są niezliczone i różnorodne, a ponadto stale pojawiają się publikacje opowiadające się za nowymi terapiami. Zalecane opcje farmakologiczne to: walproinian sodu, olanzapina, trójpierścieniowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny leki przeciwdepresyjne, tyzanidyna, butalbital, nefazodon, baklofen, prochlorperazyna, lignokaina podawana dożylnie, dihydroergotamina, opioidy, inhibitory monoaminooksydazy, tryptany, toksyna botulinowa, krioterapia i leki przeciwbólowe wycofanie5-20 Istnieje wiele dyskusji na temat tego, dlaczego leczenie bólu głowy kończy się niepowodzeniem i sugeruje się, że wybór niewłaściwego środka jest istotną przyczyną u niektórych pacjentów21

Na podstawie niewielkiej liczby badań zaleca się obecnie podawanie propofolu dożylnie w leczeniu przewlekłego, codziennego bólu głowy22-24 Wydaje się zasadne stwierdzenie, że istniejąca walka o promowanie propofolu jako skutecznej interwencji w leczeniu CDH przy braku randomizowanego, kontrolowanego badanie odzwierciedla jedynie brak jednej dobrej opcji leczenia tego schorzenia. Ponadto uzasadnione jest spekulowanie, że korzystny efekt obserwowany w przypadku propofolu jest odpowiedzią na placebo. Krusz i wsp. donieśli o wpływie podznieczulających dożylnych dawek propofolu na przewlekłą migrenę w kohorcie 77 osób w otwartym badaniu22. Propofol podawano w przerywanych bolusach; średnia zastosowana dawka wynosiła 110 mg. Podaje się, że 63 z 77 pacjentów zgłosiło całkowite ustąpienie bólu głowy przy średnim czasie leczenia propofolem wynoszącym 20-30 minut. Zakres zastosowanych dawek propofolu nie został jednak jasno określony i nie dokonano oceny interwencji powyżej 24 godzin. W tym badaniu lidokainę zmieszano z propofolem w celu zmniejszenia bólu związanego z zastrzykiem, ale nie można stwierdzić z całą pewnością, że sama lidokaina nie ma wpływu na ból głowy.

Mendes i wsp. retrospektywnie donoszą o 21 niezależnych terapiach propofolem u 18 pacjentów cierpiących na pierwotny i wtórny przewlekły codzienny ból głowy w okresie 1 roku. ). 6 pacjentów zgłosiło całkowite ustąpienie bólu po leczeniu, 1 pacjent nie odnotował ustąpienia bólu; średnio pacjenci zgłaszali zmniejszenie bólu o 58,92% w skali od 0 do 10. Doniesiono, że cykle bólu głowy 8 pacjentów zostały przerwane podczas obserwacji kilka dni później, ale nie ma dostępnych informacji na temat długoterminowego wpływu tych interwencji. Wydaje się, że w tych dwóch badaniach stwierdzono dobrą tolerancję propofolu i brak istotnych działań niepożądanych.

Drummond-Lewis donosi o 2 hospitalizowanych pacjentach z migreną oporną na leczenie, którzy byli leczeni anestetycznymi bolusowymi dawkami propofolu (0,5 - 1 mg / kg) z odnotowanym sukcesem 24. Autorzy komentują, że nie ma pewności co do najskuteczniejszej dawki propofolu w tym leczeniu.

Propofol to bezpieczny, nowoczesny, niebarbituranowy dożylny środek indukujący znieczulenie, który został wprowadzony do znieczulenia klinicznego w 1977 roku. Ugruntował swoje miejsce w praktyce ze względu na wiele idealnych cech; powoduje szybką i płynną utratę przytomności oraz szybki powrót do zdrowia, co czyni go idealnym środkiem do zabiegów jednodniowych25,26. Propofol jest szeroko stosowany jako dożylny środek uspokajający w procedurach takich jak endoskopia, terapia elektrowstrząsowa, kardiowersja oraz do długotrwałej sedacji w oddział intensywnej terapii.27,28 Propofol ma użyteczne właściwości przeciwwymiotne i jest znany jako przeciwpadaczkowy i przeciwświądowy.29 Chociaż propofol może powodować ból podczas wstrzyknięcia dożylnego, istnieje kilka strategii zmniejszających ten problem.30 Istnieją doniesienia o rzadkich zgonach związanych z dużymi dawkami propofolu oraz o przypadkach zapalenia trzustki po podaniu pojedynczych dawek.31,32

Propofol (2,6-diizopropylofenol) jest dostępny w postaci emulsji 1% propofolu w 10% oleju sojowym, 2% glicerolu i 1,2% fosfatydu jaja. Dawki do 2,5mg/kg stosuje się do indukcji znieczulenia, a dawki do 200ug/kg/min do sedacji.33 Nie jest pewne, w jaki sposób propofol może wywierać działanie w łagodzeniu bólu głowy. Wiadomo, że propofol stymuluje receptory kwasu gamma-aminomasłowego-A (GABA-A) poprzez zwiększanie otwarcia kanałów. propofol może działać w podobny sposób.35 Niemniej jednak wiadomo, że propofol ma inne ważne działanie farmakologiczne, w tym antagonizm receptora N-metylo-d-asparaginianu, hamowanie układu współczulnego, stymulację produkcji tlenku azotu, hamowanie kanału wapniowego i modulację hiperalgezji prostaglandyny E2.36-39 Sugerujemy, że spekulacje na temat działania propofolu w bólu głowy są przedwczesne bez wyraźnych dowodów skuteczności.

Toczy się dyskusja na temat tego, jaka jest dobra definicja przewlekłego codziennego bólu głowy; jest to termin, który nie jest zdefiniowany w Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Bólu Głowy (ICHD)40. Stanowi to potencjalną przeszkodę w badaniach. Zaproponowano, aby przewlekły codzienny ból głowy można podzielić na pierwotny ból głowy, który obejmuje migrenę przekształconą (TM), przewlekły napięciowy ból głowy (CTTH), hemicrania continua (HC) i nowy codzienny uporczywy ból głowy (NDPH)41. podstawowa przyczyna np. pourazowych, schorzeń kręgosłupa szyjnego, schorzeń naczyniowych, przewlekłych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych, idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, dysfunkcji stawu skroniowo-żuchwowego oraz schorzeń zatok. Silberstein i wsp. podkreślili, że nie wszystkie chroniczne codzienne bóle głowy można sklasyfikować zgodnie z ICHD; jednak w 1996 roku udało im się całkowicie podzielić populację osób cierpiących na CDH na osoby z migreną przekształconą (TM) 78%, przewlekłym napięciowym bólem głowy (CTTH) 15,3% i „innymi” 6,7%.42 Silberstein zdefiniował przewlekły codzienny ból głowy jako bóle głowy, które trwają dłużej niż 4 godziny dziennie przez ponad 15 dni w miesiącu i ta definicja jest używana w ich późniejszym badaniu propofolu i bólu głowy. Ta definicja staje się być może mniej istotna, gdy mamy do czynienia z populacją pacjentów, którzy cierpią na uporczywy, ciągły ból głowy; jest to zwykle charakterystyczne dla pacjentów, których znamy już z Centrum Bólu Szpitala Uniwersytetu Alberty.

Znaczenie i znaczenie Chociaż uzasadnione jest argumentowanie, że sedacja propofolem może być bezpiecznie stosowana przez osoby niebędące anestezjologami, nadal istnieje możliwość wystąpienia poważnych powikłań ze strony dróg oddechowych i depresji krążeniowo-oddechowej.43 Podawanie propofolu nie powinno być podejmowane pochopnie, a już na pewno nie powinno być stosowane we wskazaniu, które nie zostało poddane rygorystycznym badaniom. We wcześniejszych badaniach dotyczących propofolu i bólu głowy oceniano jedynie krótkoterminowy wpływ tej interwencji na nasilenie bólu. Proponowane tutaj badanie dotyczy wpływu tego leczenia na ból i jakość życia w dłuższym okresie - 30 dni.

Jeśli subanestetyczne dawki propofolu okażą się skuteczne w zmniejszaniu przewlekłego codziennego bólu głowy, uzbroimy się w stosunkowo bezpieczną nienarkotyczną interwencję w przypadku tego niezwykle upośledzającego zaburzenia, które można zapewnić w różnych ośrodkach, np. izbie przyjęć, klinikach leczenia bólu, placówkach neurologicznych . Biorąc pod uwagę niechęć niektórych oddziałów ratunkowych do podawania leków na przewlekły ból głowy, spekulujemy, że oddziały ratunkowe mogą być bardziej skłonne do zapewnienia tego leczenia niż narkotyków.44

Hipoteza Pojedyncza podznieczuleniowa dawka propofolu spowoduje poprawę bólu i jakości życia przez kolejne 30 dni u osób z przewlekłym codziennym bólem głowy (CDH)

Cele szczegółowe Zmierzenie wpływu pojedynczej infuzji propofolu w dawce 40 μg/kg mc./min przez 60 minut na jakość życia związaną z bólem głowy (mierzoną za pomocą wskaźnika niesprawności w bólu głowy) oraz nasilenie bólu głowy (mierzoną za pomocą wskaźnika bólu głowy) u pacjentów z przewlekłym codziennym bólem głowy trwającym ponad 30 dni45-47

Strona do nauki

Centrum Chronic Pain 1A1 Walter Mackenzie Centrum Nauk o Zdrowiu, University of Alberta, Edmonton. Alberta, T6G 2B7. Tel: 780 407 8638.

Metody O zgodę na to badanie w zakresie etyki należy zwrócić się do lokalnej rady ds. etyki instytucjonalnej oraz do Health Canada.

Kryteria przyjęcia

• Osoby dorosłe (18-65 lat) z CDH według kryteriów Silbersteina i Liptona.41 tj. na podstawie wywiadu przed randomizacją cierpią na przewlekłe bóle głowy trwające ponad 4 godziny dziennie przez ponad 15 dni w miesiącu.
• Wcześniej zbadano, aby wykluczyć poważną, uleczalną patologię.
• Na podstawie przedrandomizacyjnego dzienniczka bólu głowy: średnie nasilenie bólu podczas każdego epizodu powinno wynosić co najmniej 5/10 w Numerycznej Skali Oceny (NRS) w 4 z 7 dni.
• Jakość życia i funkcjonowanie powinny być osłabione, o czym świadczy (przed randomizacją) wskaźnik niesprawności w bólu głowy (HDI) wynoszący co najmniej 40.

Kryteria wyłączenia

Historia następujących rzeczy:

• Znana lub podejrzewana alergia na propofol, intralipid lub midazolam,
• W sytuacjach nagłych lub zagrażających życiu,
• Ci, którzy mają bariery językowe (np. analfabeta, nieanglojęzyczny, dysfazowy),
• Znane lub podejrzewane trudności w oddychaniu lub bezdech senny,
• Ciężka choroba układu oddechowego,
• Choroba nerwowo-mięśniowa,
• Zaburzenie napadowe,
• Ciężka choroba serca,
• Ciężka choroba refluksowa przełyku,
• Zapalenie trzustki,
• zaburzenia lipidowe,
• Otrzymywanie całkowitego żywienia pozajelitowego,
• Wskaźnik masy ciała > 35, cukrzyca lub poważne zaburzenia endokrynologiczne,
• niewydolność wątroby lub nerek,
• niestabilne zaburzenie psychiczne,
• Znane nadużywanie narkotyków,
• Ciąża,
• Zaburzenia funkcji poznawczych.

Uzyskanie zgody Każdy uczestnik otrzyma ulotkę informacyjną opisującą procedury badania, będzie miał możliwość zadawania pytań i musi podpisać, że zapoznał się z treścią. Osobny formularz zgody zostanie podpisany przez uczestnika. Wszelkie pytania będą rozpatrywane przez śledczego. Pamiętnik bólu głowy i wszystkie informacje, które mają przeczytać badani, zostaną zaprojektowane tak, aby wiek czytania Flesch Kincaid był niższy lub równy stopniowi 8. Badani będą mogli wycofać się z badania na dowolnym etapie.

Prerandomizacja - zbieranie danych wyjściowych

• Dane demograficzne obejmują: wiek, płeć, poziom wykształcenia (lata) oraz status społeczno-ekonomiczny.48
• Cechy bólu głowy pacjenta zostaną zarejestrowane, a zaburzenie związane z bólem głowy zostanie sklasyfikowane zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Zaburzeń Bólu Głowy.40 Data wystąpienia przewlekłego bólu głowy zostanie zarejestrowana.
• Zostanie zarejestrowana standardowa historia medyczna, która będzie zawierać szczegółowe informacje na temat aktualnie przyjmowanych leków (szczególnie leków przeciwbólowych) oraz etapu cyklu miesiączkowego.49
• Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne. Puls, nieinwazyjne ciśnienie krwi, częstość oddechów, nasycenie tlenem z pulsoksymetrii, waga, wzrost i temperatura zostaną zarejestrowane.
• Następnie badani wypełniają kwestionariusz inwentarza niesprawności w bólu głowy (HDI).45

Dziennik bólu głowy

• Następnie uczestnicy zostaną poinstruowani, jak wypełnić dziennik codziennych bólów głowy (szacunkowo zajmuje to 10-20 minut). Ten dziennik będzie śledzić codzienne wyniki bólu, aktywność, stosowanie leków przeciwbólowych i wizyty na izbie przyjęć. Nasilenie bólu głowy rejestruje się cztery razy dziennie na 11-punktowej numerycznej skali ocen (NRS), gdzie zero oznacza brak bólu, a 10 najgorszy możliwy do wyobrażenia ból. Uczestnicy zostaną poproszeni o prowadzenie tego dziennika przez 7 dni przed randomizacją i przez 30 dni począwszy od następnego dnia po leczeniu/infuzji.

Randomizacja i zaślepienie Pacjenci, którzy nadal spełniają kryteria włączenia, przejdą do fazy leczenia. Pacjenci zostaną przydzieleni do grupy otrzymującej propofol lub grupę otrzymującą placebo. Zapieczętowane koperty zawierające losowe przydziały do ​​grupy otrzymującej propofol lub placebo zostaną przygotowane przez osobę niezwiązaną z badaniem za pomocą internetowego generatora liczb losowych i zbilansowane w celu zapewnienia równego przydziału do każdej grupy. Grupa otrzymująca propofol otrzyma propofol i równoczesny bolus normalnej soli fizjologicznej. Grupa placebo otrzyma jednocześnie intralipid i identyczny normalny bolus soli fizjologicznej, który zawiera małą dawkę midazolamu. Istnieją dowody na to, że mała dawka midazolamu (35 μg/kg mc.) jest wystarczająca do wywołania odpowiedniej sedacji, ale nie ma dowodów na poparcie stosowania pojedynczej dawki midazolamu w leczeniu CDH; to sprawia, że ​​midazolam jest odpowiednim wyborem jako aktywne placebo.50 Zastosowanie aktywnego placebo ma na celu zminimalizowanie rozpoznawania leczenia i stronniczości przez pacjenta i badacza. Identyczne, kolejno ponumerowane strzykawki zawierające propofol lub intralipid zostaną przygotowane przez aptekę szpitalną i zostaną odpowiednio połączone z identycznie ponumerowanymi miniworkami soli fizjologicznej niezawierającymi leku lub midazolamu. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia. Śledczy będą używać tych strzykawek / minitorebek w kolejności numerycznej. (Nazwana zawartość każdej strzykawki i minitorebki będzie dostępna dla badaczy w drugiej zapieczętowanej kopercie, którą można otworzyć tylko w nagłych przypadkach podczas infuzji). Dane pacjentów zostaną pogrupowane według przydziału leczenia do analizy na „Grupę A” i „Grupę B”, ale zaślepienie nie zostanie w pełni anulowane, dopóki analiza danych nie zostanie zakończona. Codzienne dzienniki bólu pacjenta będą kodowane odpowiednim kodem strzykawki.

Procedura infuzji W dniu udziału uczestnik będzie zobowiązany do pozostania na czczo od północy poprzedniego dnia. Grupy otrzymają następujące zabiegi za pomocą elektronicznego infuzora. Wybrana dawka propofolu jest porównywalna z dawką z poprzednich badań.22-24

Aktywne leczenie

• Wlew propofolu 40 μg/kg mc./min przez 60 minut połączony z a
• równoczesny wlew soli fizjologicznej w minitorebce z szybkością 1 ml/kg przez pierwsze 10 minut.

Grupa placebo

• Intralipid we wlewie, obliczony na dostarczanie z taką samą szybkością, jak w przypadku propofolu połączonego z a
• równoczesny wlew soli fizjologicznej w miniworku zawierającym 35 µg/ml midazolamu, który należy podać w dawce 1 ml/kg przez pierwsze 10 minut.
• Aby zminimalizować ból podczas infuzji (który może wystąpić w przypadku obu metod leczenia), duża żyła (najlepiej przedłokciowa) zostanie wprowadzona do kaniuli.

Środowisko i leczenie Miejscem badania będzie sala zabiegowa Szpitalnego Centrum Bólu Uniwersytetu Alberty. Na miejscu będzie obecny co najmniej jeden anestezjolog i pielęgniarka po znieczuleniu. Każdemu uczestnikowi zostanie wprowadzona obwodowa kaniula dożylna i rozpocznie się podawanie dożylnego roztworu soli fizjologicznej 250 ml przez godzinę w połączeniu z zabiegami przepłukiwania linii dożylnej. Pacjent zostanie umieszczony na noszach i ułożony wygodnie w zaciszu gabinetu. Oświetlenie może być przyciemnione, ale nie do poziomu, który zagroziłby monitoringowi i bezpieczeństwu. Hałas zostanie ograniczony do minimum.

Monitorowanie i bezpieczeństwo Nieinwazyjne ciśnienie krwi będzie rejestrowane przed infuzją, a następnie w odstępach 5-minutowych w połączeniu z ciągłą pulsoksymetrią i częstością oddechów. Rozpocznie się podawanie tlenu przez kaniule nosowe w celu utrzymania nasycenia tlenem na poziomie 94% lub wyższym. W apartamencie będzie dostępny podstawowy i zaawansowany sprzęt podtrzymujący życie. Badacz, przeszkolony anestezjolog z dużym doświadczeniem w podawaniu propofolu i wykwalifikowany w zakresie resuscytacji, będzie stale obecny.

Wlew zostanie przerwany, jeśli u pacjenta wystąpią objawy depresji oddechowej (< 8 oddechów/min), utrzymanie drożności dróg oddechowych wymaga czegoś więcej niż tylko prostych manewrów, wystąpi nadmierne uspokojenie polekowe lub delerium – gdy pacjenta nie da się łatwo wybudzić poleceniem słownym, utrzymujące się niedociśnienie, desaturacja (poniżej 94%), zaburzenia rytmu serca lub nowe objawy medyczne. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych dostępne będzie skierowanie do odpowiedniej placówki specjalistycznej w Szpitalu Uniwersytetu Alberty. Pacjenci będą obserwowani przez dwie godziny po infuzji i będą mogli opuścić salę, gdy ich parametry życiowe będą stabilne, nie ma obaw co do poziomu świadomości, a pacjent spełnia kryteria Szpitala Uniwersytetu Alberty do wypisu z dnia- chirurgia. Przewiduje się, że pełne wyleczenie z każdej infuzji zajmie mniej niż dwie godziny.51 Pacjent musi być odprowadzony do domu i musi przebywać w towarzystwie opiekuna przez 24 godziny. Pacjent zostanie poinstruowany, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał ciężkich maszyn przez 24 godziny po infuzji.

Gromadzenie danych. Dane wyjściowe będą rejestrowane jak powyżej (w tym HDI i dziennik bólu głowy). Oceny bólu, nudności i sedacji będą rejestrowane przed infuzją, a następnie natychmiast po infuzji. ​​Każdy pacjent otrzyma dziennik bólu głowy, który będzie prowadzony przez 30 dni po infuzji. Z pacjentami skontaktuje się telefonicznie 24 i 72 godziny po infuzji, a następnie co tydzień, aby przypomnieć im o wypełnieniu dzienników bólu głowy. Po 30 dniach od wlewu pacjenci przeprowadzą kontrolną ankietę HDI przez telefon lub pocztę i zbiorą swoje dzienniczki.

Mierniki rezultatu. Podstawowym wynikiem badania będzie Headache Disability Index i Headache Index45-47 Wyjściowy Headache Index to średnia wszystkich 28 ocen bólu NRS (cztery pomiary dziennie przez siedem dni), a po leczeniu Headache Index to średnia wszystkich 120 NRS oceny bólu (cztery pomiary dziennie przez trzydzieści dni) i zapewnia ważny pomiar podsumowujący ogólną aktywność bólu głowy.

Miary wyniku drugorzędnego obejmują:

• Liczba dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu zdefiniowanym jako ból co najmniej 5 w numerycznej skali ocen (NRS).52
• Szczytowe dzienne nasilenie bólu głowy według NRS.
• Zużycie leków przeciwbólowych będzie mierzone pod względem ekwiwalentu morfiny środka odurzającego i liczby tabletek/dawek acetaminofenu/niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zawierających środki przeciwbólowe.53
• Wizyty na izbie przyjęć w celu leczenia bólu głowy.
• Wyniki sedacji i nudności w grupach leczonych i placebo.
• Zdolność uczestników w każdej z grup do prawidłowego odgadnięcia przydziału leczenia.
• Działania niepożądane związane z infuzją.

Obliczanie mocy

Oczekuje się, że średnie pomiary HDI wynoszące 60 (+/- 20) dla ciężkiej CDH (populacja, do której skierowana jest nasza populacja kliniczna) są prawidłowe. Klinicznie istotnym wynikiem byłaby redukcja HDI o 29 punktów. Wielkość próby 20 osób da 80% mocy wykrycia tej różnicy przy współczynniku błędu alfa równym 0,05.

Analiza Pomiędzy grupowymi czynnikami demograficznymi, które będą badane i kontrolowane, będą obejmować wiek, płeć, poziom wykształcenia (lata) oraz status społeczno-ekonomiczny przy użyciu niezależnych testów t.48 Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia. Średnia bezwzględna różnica między wynikami HDI w punkcie wyjściowym i po leczeniu dla dwóch grup infuzyjnych zostanie porównana przy użyciu analizy wariancji (ANOVA). Porównamy zmiany w wynikach NRS między dwiema grupami infuzji w czasie, stosując ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Wszelkie czynniki demograficzne, które znacznie różnią się między grupami, zostaną uwzględnione w tej analizie jako współzmienne. Wszystkie testy t będą wykorzystywać poprawki Bonferroniego do kontrolowania inflacji alfa.