Propofol Injekce pro každodenní bolesti hlavy

Chronická denní bolest hlavy (CDH) je běžný a extrémně invalidizující syndrom bolesti s nedávnou odhadovanou bodovou prevalencí 2,98 % obecné populace1 Jiné studie odhadují prevalenci 4,1 % a 4,7 % s vyšší prevalencí u žen 9 %.2, 3 Tento stav je invalidizující a je hlavní příčinou ztráty funkce a pracovní kapacity, která vede k významným osobním a národním ekonomickým ztrátám4

Terapeutické možnosti pro léčbu chronických bolestí hlavy jsou nepřeberné a rozmanité a existuje stálý proud publikací obhajujících nové terapie. Farmakologické možnosti, které byly doporučovány, zahrnují: valproát sodný, olanzapin, tricyklický a selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu antidepresiva, tizanidin, butalbital, nefazodon, baklofen, prochlorperazin, intravenózní lignokain, dihydroergotamin, opioidy, monoterapii a inhibitory botaminoxidázy, inhibitory monoterapii a botaminoxidázy Vysazení5-20 Existuje mnoho diskusí o tom, proč léčba bolesti hlavy selhává, a navrhuje se, že výběr nevhodné látky je u některých pacientů významným důvodem21

Na základě malého počtu studií je nyní nitrožilní propofol obhajován pro léčbu chronické denní bolesti hlavy22-24 Zdá se spravedlivé dojít k závěru, že stávající snaha propagovat propofol jako účinnou intervenci pro léčbu CDH při absenci randomizované kontrolované studie pouze odráží nedostatek jediné dobré možnosti léčby tohoto stavu. Dále je rozumné spekulovat, že příznivý účinek pozorovaný u propofolu je odpověď na placebo. Krusz et al uvádějí účinky subanestetických dávek intravenózního propofolu na chronickou migrénu u kohorty 77 subjektů v otevřené studii22 Propofol byl podáván intermitentními bolusy; průměrná použitá dávka byla 110 mg. Uvádí se, že 63 ze 77 pacientů uvedlo úplné vymizení bolesti hlavy s průměrnou dobou léčby propofolem 20 - 30 minut. Rozsah použitých dávek propofolu však není jasně stanoven a nebylo provedeno žádné hodnocení intervence po 24 hodinách. V této studii byl lidokain smíchán s propofolem ke snížení bolesti při injekci, ale nebylo možné s jistotou říci, že lidokain sám o sobě nemá žádný účinek na bolest hlavy.

Mendes et al retrospektivně uvádí 21 nezávislých léčebných postupů propofolem u 18 pacientů trpících primární a sekundární chronickou denní bolestí hlavy po dobu 1 roku 23 subanestetických dávek propofolu bylo podáváno intermitentními intravenózními bolusy 20 - 30 mg každých 3 až 5 minut (rozmezí 60 - 380 mg ). 6 pacientů uvedlo úplnou úlevu od bolesti při léčbě, 1 pacient neměl úlevu od bolesti; v průměru pacienti udávali 58,92% snížení bolesti pomocí škály 0 - 10. Uvádí se, že cykly bolesti hlavy u 8 pacientů byly přerušeny, když byly sledovány o několik dní později, ale nejsou k dispozici žádné informace o dlouhodobějším dopadu těchto intervencí. V těchto dvou studiích se zdá, že byla dobrá tolerance propofolu a žádné významné nežádoucí účinky.

Drummond - Lewis uvádí 2 hospitalizované pacienty s refrakterní migrénou, kteří byli léčeni anestetickými bolusovými dávkami propofolu (0,5 - 1 mg / kg) s hlášeným úspěchem 24. Autoři uvádějí, že existuje nejistota ohledně nejúčinnější dávky propofolu pro tuto léčbu.

Propofol je bezpečné moderní, nebarbiturátové intravenózní anestetikum, které bylo zavedeno do klinické anestezie v roce 1977. Své místo v praxi si vybudovala díky svým mnoha ideálním vlastnostem; způsobuje rychlou a hladkou ztrátu vědomí a rychlé zotavení, což z něj činí ideální prostředek pro každodenní procedury25,26 Propofol je široce používán jako intravenózní sedativum pro procedury, jako je endoskopie, elektrokonvulzivní terapie, kardioverze a pro dlouhodobou sedaci jednotka intenzivní péče.27,28 Propofol má užitečné antiemetické vlastnosti a je známo, že je antiepileptický a antipruritický.29 Ačkoli propofol může způsobit bolest při intravenózní injekci, existuje několik strategií, jak tento problém snížit.30 Existují zprávy o vzácných úmrtích spojených s vysokými dávkami propofolu a zprávy o pankreatitidě po jednotlivých dávkách.31,32

Propofol (2,6 di-isopropylfenol) je dostupný jako emulze 1 % propofolu v 10 % sójového oleje, 2 % glycerolu a 1,2 % vaječného fosfatidu. Dávky do 2,5 mg/kg se používají pro navození anestezie a dávky do 200 ug/kg/min se používají pro účely sedace.33 Zůstává nejisté, jak by mohl propofol působit při úlevě od bolesti hlavy. Je známo, že propofol stimuluje receptory gama-aminomáselné kyseliny-A (GABA-A) posílením otevírání kanálů34 Bylo prokázáno, že další GABA ergní léky včetně valproátu sodného, ​​gabapentinu a topiramátu mají své místo v léčbě migrény a spekuluje se, že propofol by mohl fungovat podobným způsobem.35 Nicméně je známo, že propofol má další důležitou farmakologickou aktivitu včetně antagonismu vůči N-methyl-d-aspartátovému receptoru, sympatické inhibice, stimulace produkce oxidu dusnatého, inhibice kalciového kanálu a modulace hyperalgezie prostaglandinu E2.36-39 Domníváme se, že je předčasné spekulovat o účinku propofolu na bolesti hlavy bez jasného důkazu účinnosti.

Probíhá diskuse o tom, jaká je dobrá definice chronické každodenní bolesti hlavy; toto je termín, který není definován Mezinárodní klasifikací poruch hlavy (ICHD)40 Jedná se o potenciální překážku výzkumu. Bylo navrženo, že chronickou denní bolest hlavy lze podklasifikovat na primární bolest hlavy, která zahrnuje transformovanou migrénu (TM), chronickou bolest hlavy tenzního typu (CTTH), hemicrania continua (HC) a novou denní perzistující bolest hlavy (NDPH)41 Sekundární CDH má identifikovatelné základní příčina např. posttraumatické poruchy, poruchy krční páteře, cévní poruchy, chronická meningitida, idiopatická intrakraniální hypertenze, dysfunkce temporamandibulárního kloubu a poruchy dutin. Silberstein et al zdůraznili, že ne všechny chronické denní bolesti hlavy lze klasifikovat podle ICHD; nicméně v roce 1996 se jim podařilo zcela podklasifikovat populaci pacientů trpících CDH na osoby s transformovanou migrénou (TM) 78 %, chronickou tenzní bolestí hlavy (CTTH) 15,3 % a „ostatními“ 6,7 %.42 Silberstein definoval chronickou denní bolest hlavy jako bolesti hlavy, které trvají více než 4 hodiny denně po více než 15 dní v měsíci a tato definice je použita v jejich pozdější studii propofolu a bolesti hlavy. Tato definice se možná stává méně zásadní, když se zabýváme populací pacientů, kteří trpí nezvladatelnou nepřetržitou bolestí hlavy; to bývá charakteristika pacientů, kteří jsou nám již známí v centru bolesti v nemocnici University of Alberta.

Význam a důležitost Ačkoli se důvodně tvrdí, že sedaci propofolem mohou bezpečně podávat i neanesteziologové, stále existuje možnost závažných komplikací dýchacích cest a kardiorespirační deprese.43 Podávání propofolu by nemělo být prováděno na lehkou váhu a rozhodně by nemělo být používáno pro indikaci, která nebyla podrobena přísnému hodnocení. Předchozí studie propofolu a bolesti hlavy zkoumaly pouze krátkodobý dopad této intervence na skóre bolesti. Zde navržená studie se zabývá vlivem této léčby na bolest a kvalitu života po delší dobu – 30 dní.

Pokud se zjistí, že subanestetické dávky propofolu jsou účinné při snižování chronické každodenní bolesti hlavy, vyzbrojíme se relativně bezpečnou nenarkotickou intervencí pro tuto extrémně invalidizující poruchu, kterou lze poskytnout v různých centrech, např. . Vzhledem k neochotě některých pohotovostních oddělení podávat narkotika při chronické bolesti hlavy se domníváme, že pohotovostní oddělení mohou být ochotnější poskytnout tuto léčbu než narkotika.44

Hypotéza Jediná subanestetická dávka propofolu povede ke zlepšení bolesti a zlepšení kvality života po dobu následujících 30 dnů u osob s chronickou denní bolestí hlavy (CDH).

Specifické cíle Změřit účinek jedné infuze propofolu v dávce 40 mcg/kg/min po dobu 60 minut na kvalitu života související s bolestí hlavy (měřenou indexem bolesti hlavy) a na závažnost bolesti hlavy (měřenou indexem bolesti hlavy) u subjektů s chronickou každodenní bolestí hlavy po dobu 30 dnů45-47

Studijní web

Centrum chronické bolesti 1A1 Centrum zdravotních věd Waltera Mackenzieho, University of Alberta, Edmonton. Alberta, T6G 2B7. Tel: 780 407 8638.

Metody Etické schválení pro tuto studii bude požadováno od místního institucionálního etického výboru a organizace Health Canada.

Kritéria pro zařazení

• Dospělí jedinci (18-65 let) s CDH podle kritérií Silberstein a Lipton.41 tj. na základě předrandomizační historie trpí chronickými bolestmi hlavy trvajícími více než 4 hodiny denně po dobu více než 15 dnů v měsíci.
• Dříve zkoumáno k vyloučení závažné léčitelné patologie.
• Na základě předrandomizačního deníku bolesti hlavy: průměrná intenzita bolesti během každé epizody by měla být alespoň 5/10 na numerické hodnotící škále (NRS) ve 4 dnech ze 7.
• Kvalita života a funkce by měly být narušeny, což dokazuje (před randomizací) index postižení hlavy (HDI) alespoň 40.

Kritéria vyloučení

Historie následujících:

• Známá nebo suspektní alergie na propofol, intralipid nebo midazolam,
• V nouzových nebo život ohrožujících situacích,
• Lidé s jazykovou bariérou (např. negramotní, neanglicky mluvící, dysfázičtí),
• Známé nebo suspektní potíže s dýchacími cestami nebo spánková apnoe,
• Těžké onemocnění dýchacích cest,
• Neuromuskulární onemocnění,
• záchvatová porucha,
• Těžké srdeční onemocnění,
• Těžká refluxní choroba žaludku,
• pankreatitida,
• Poruchy lipidů,
• Příjem celkové parenterální výživy,
• Index tělesné hmotnosti > 35, diabetes nebo závažná endokrinní porucha,
• Selhání jater nebo ledvin,
• Nestabilní psychiatrická porucha,
• Známé zneužívání drog,
• Těhotenství,
• Kognitivně postižený.

Získání souhlasu Každý subjekt obdrží informační list s popisem studijních postupů, bude mu nabídnuta možnost klást jakékoli dotazy a musí podepsat, že obsahu porozuměl. Účastník podepíše samostatný formulář souhlasu. Případné dotazy bude řešit vyšetřovatel. Deník bolesti hlavy a všechny informace, které si mají subjekty přečíst, budou navrženy tak, aby měly věk pro čtení Flesch Kincaid nižší nebo rovný 8. stupni. Subjekty budou mít možnost ze studie v jakékoli fázi odstoupit.

Předrandomizace – sběr výchozích dat

• Demografické údaje zahrnují: věk, pohlaví, úroveň vzdělání (roky) a socioekonomický status.48
• Zaznamenají se rysy bolesti hlavy subjektu a porucha hlavy bude klasifikována podle Mezinárodní klasifikace poruch hlavy.40 Zaznamená se datum nástupu chronické bolesti hlavy.
• Bude zaznamenána standardní anamnéza, která bude obsahovat podrobnosti o současné medikaci (zejména léky proti bolesti hlavy) a fázi menstruačního cyklu.49
• Bude provedeno fyzické vyšetření. Zaznamená se puls, neinvazivní krevní tlak, dechová frekvence, saturace kyslíkem z pulzní oxymetrie, hmotnost, výška a teplota.
• Subjekty poté vyplní inventář postižení hlavy (HDI).45

Deník bolesti hlavy

• Účastníci budou poté poučeni o vyplnění denního deníku bolesti hlavy (odhaduje se, že to bude trvat 10 - 20 minut). Tento deník bude zaznamenávat denní skóre bolesti, aktivitu, užívání léků proti bolesti hlavy a návštěvy na pohotovosti. Závažnost bolesti hlavy se zaznamenává čtyřikrát denně na 11bodové numerické hodnotící stupnici (NRS) zakotvené na nule pro žádnou bolest a 10 pro nejhorší představitelnou bolest. Účastníci budou požádáni, aby si vedli tento deník po dobu 7 dnů před randomizací a po dobu 30 dnů počínaje dnem po léčbě/infuzi.

Randomizace a zaslepení Subjekty, které stále splňují kritéria pro zařazení, postoupí do léčebné fáze. Subjekty budou zařazeny do skupiny s propofolem nebo do skupiny s placebem. Zapečetěné obálky obsahující randomizované přiřazení do skupiny s propofolem nebo placebem připraví jednotlivec, který není zapojen do studie, pomocí webového generátoru náhodných čísel a budou vyváženy tak, aby bylo zajištěno stejné rozdělení do každé skupiny. Skupina propofolu bude dostávat propofol a souběžný bolus normálního fyziologického roztoku. Skupina s placebem dostane intralipid a identický souběžný bolus normálního fyziologického roztoku, který obsahuje nízkou dávku midazolamu. Existují důkazy, že nízká dávka midazolamu (35 mcg/kg) je dostatečná k vyvolání adekvátní sedace, ale neexistují žádné důkazy, které by podporovaly použití jednorázové dávky midazolamu jako léčby CDH; díky tomu je midazolam vhodnou volbou jako aktivní placebo.50 Použití aktivního placeba má minimalizovat rozpoznání léčby a zkreslení ze strany pacienta a zkoušejícího. Nemocniční lékárna připraví identické, sekvenčně očíslované injekční stříkačky obsahující buď propofol nebo intralipid, které budou vhodně spojeny s identicky očíslovanými minisáčky s fyziologickým roztokem neobsahujícím buď žádné léčivo, nebo midazolam. Subjekty budou randomizovány po použití kritérií pro zařazení a vyloučení. Vyšetřovatelé použijí tyto stříkačky/minisáčky v číselném pořadí. (Pojmenovaný obsah každé injekční stříkačky a minisáčku bude vyšetřovatelům k dispozici ve druhé zapečetěné obálce, kterou lze otevřít pouze v případě nouze během infuze). Údaje o subjektech budou seskupeny podle přidělení léčby pro analýzu do „skupiny A“ a „skupiny B“, ale slepá data nebudou úplně rozbita, dokud nebude analýza dat dokončena. Denní deníky bolesti subjektu budou kódovány odpovídajícím kódem injekční stříkačky.

Procedura infuze V den účasti bude účastník požádán o lačno od předchozí půlnoci. Skupiny dostanou následující ošetření elektronickým infuzorem. Zvolená dávka propofolu je srovnatelná s dávkou v předchozích studiích.22-24

Aktivní léčba

• Infuze propofolu 40 mcg / kg / minutu po dobu 60 minut ve spojení s a
• souběžná infuze fyziologického roztoku v minisáčku, který má být podáván v množství 1 ml / kg během prvních 10 minut.

Placebo skupina

• Intralipid infuzí, vypočítaný tak, aby byl podáván stejnou rychlostí, jako kdyby to byl propofol spojený s a
• souběžná infuze fyziologického roztoku v minisáčku obsahujícím 35 mcg / ml midazolamu, který má být podáván v množství 1 ml / kg během prvních 10 minut.
• Aby se minimalizovala bolest při infuzi (která se může vyskytnout u obou typů léčby), zavede se kanyla velká žíla (nejlépe antekubitální).

Prostředí a léčba Umístěním studie bude léčebné centrum Nemocnice University of Alberta Pain Centre. Na místě bude alespoň jeden anesteziolog a sestra pro zotavení po anestezii. Každému účastníkovi se zavede periferní intravenózní kanyla a po dobu jedné hodiny se zahájí intravenózní podávání normálního fyziologického roztoku o objemu 250 ml ve spojení s ošetřením k propláchnutí intravenózní hadičky. Pacient bude umístěn na nosítkách a bude se cítit pohodlně v soukromí apartmá. Osvětlení lze ztlumit, ale ne na úroveň, která by ohrozila monitorování a bezpečnost. Hluk bude omezen na minimum.

Monitorování a bezpečnost Neinvazivní krevní tlak bude zaznamenáván před infuzí a poté v 5minutových intervalech ve spojení s kontinuální pulzní oxymetrií a dechovou frekvencí. Bude zahájen přívod kyslíku pomocí nosních kanyl, aby se saturace kyslíkem udržela na nebo nad 94 %. V sadě bude k dispozici základní a pokročilé vybavení pro podporu života. Neustále bude přítomen zkoušející, vyškolený anesteziolog s bohatými zkušenostmi s podáváním propofolu a kvalifikovaný v resuscitaci.

Infuze bude přerušena, pokud se u pacienta objeví známky dechové deprese (< 8 dechů/min), vyžaduje více než jednoduché manévry k udržení dýchacích cest, dojde k nadměrné sedaci nebo deliriu – kdy pacienta nelze snadno probudit slovním příkazem, trvalou hypotenzi, desaturace kyslíkem (pod 94 %), srdeční dysrytmie nebo nové zdravotní příznaky. V případě výskytu jakéhokoli nežádoucího účinku bude k dispozici doporučení na příslušnou specializovanou službu v rámci University of Alberta Hospital. Pacienti budou pozorováni po dobu dvou hodin po infuzi a budou moci opustit apartmá, když budou jejich životní funkce stabilní, nebudou mít obavy o úroveň vědomí a pacient splní kritéria nemocnice University of Alberta Hospital pro denní propuštění. chirurgická operace. Předpokládá se, že úplné zotavení z každé infuze bude trvat méně než dvě hodiny.51 Pacient musí být doprovázen domů a musí být 24 hodin v doprovodu pečovatele. Pacient bude poučen, aby 24 hodin po infuzi neřídil ani neobsluhoval těžké stroje.

Sběr dat. Výchozí data budou zaznamenána tak, jak je uvedeno výše (včetně HDI a deníku bolesti hlavy). Skóre bolesti, nevolnosti a sedace se zaznamená před infuzí a poté ihned po infuzi. Každý subjekt dostane denní deník bolesti hlavy, který si bude uchovávat po dobu 30 dnů po infuzi. Subjekty budou telefonicky kontaktovány 24 a 72 hodin po infuzi a poté každý týden, aby jim bylo připomenuto, že mají vyplnit své deníky bolesti hlavy. 30 dní po infuzi pacienti dokončí kontrolní HDI telefonicky nebo poštou a shromáždí se jejich deníky.

Měření výsledku. Primárním výsledkem studie bude Index bolesti hlavy a Index bolesti hlavy45-47 Základní index bolesti hlavy je průměrem všech 28 skóre bolesti NRS (čtyři měření denně po dobu sedmi dnů) a index bolesti hlavy po léčbě je průměrem všech 120 NRS skóre bolesti (čtyři měření denně po dobu třiceti dnů) a poskytuje platné souhrnné měření celkové aktivity bolesti hlavy.

Sekundární výsledná opatření budou zahrnovat:

• Počet dní s bolestí hlavy alespoň střední závažnosti definované jako bolest alespoň 5 na numerické hodnotící škále (NRS).52
• Nejvyšší denní závažnost bolesti hlavy podle NRS.
• Spotřeba analgetik bude měřena z hlediska ekvivalentů morfinu narkotické medikace a počtu tablet/dávek acetaminofenu/nesteroidních protizánětlivých (NSAID) obsahujících analgetika.53
• Návštěvy na pohotovosti pro léčbu bolesti hlavy.
• Skóre sedace a nevolnosti v léčebné skupině a skupině s placebem.
• Schopnost účastníků v každé ze skupin správně odhadnout přiřazení léčby.
• Nežádoucí účinky související s infuzí.

Výpočet výkonu

Očekávali by se průměrné hodnoty HDI 60 (+/- 20) pro těžkou CDH (populace, vůči níž je naše klinická populace zkreslena). Klinicky významným výsledkem by bylo snížení HDI o 29 bodů. Vzorek o velikosti 20 subjektů poskytne 80% schopnost detekovat tento rozdíl s chybovostí alfa 0,05.

Analýza Mezi skupinové demografické faktory, které budou zkoumány a kontrolovány, budou zahrnovat věk, pohlaví, úroveň vzdělání (roky) a socioekonomický status pomocí nezávislých vzorků t-testů.48 Všechny analýzy budou prováděny na základě záměru léčit. Průměrný absolutní rozdíl mezi základní linií a skóre HDI po léčbě pro dvě infuzní skupiny bude porovnán pomocí analýzy rozptylu (ANOVA). Porovnáme změny ve skóre NRS mezi dvěma skupinami s infuzemi v průběhu času pomocí ANOVA s opakovanými měřeními. Jakékoli demografické faktory, u kterých se zjistí, že se mezi skupinami významně liší, budou do této analýzy zahrnuty jako kovariáty. Všechny t-testy budou používat Bonferroniho korekce ke kontrole nafouknutí alfa.