기존 제2형 당뇨병(DM)이 있는 신장 이식의 대사 조절에 대한 면역억제 영향

DM 환자는 이환율과 사망률, 고지혈증, 이식편 기능 저하, 뇌졸중, 신병증, 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 이식편 소실, 감염, 망막병증, 신경병증, 위병증 및 혈관 합병증의 더 큰 위험과 관련이 있다는 것이 인정되었습니다.2

기존 DM 환자는 생존 일수가 1.9배 적었습니다.3 신장 이식 시 기존 당뇨병 환자의 2배가 신장 이식 기능으로 인해 사망합니다.4

DM은 다양한 말단 장기 손상으로 인한 사망률 및 이환율 측면에서 불리한 결과에 대한 가장 중요한 단일 예측 인자인 것으로 나타났습니다.

불량한 DM 제어는 말기 DM의 징후로 인해 이식 손실 및 환자 사망의 위험을 증가시킵니다.8 만성 동종이식신염(CAN)은 특히 혈당 대사가 있는 환자에서 신장 이식 후 6개월에 흔히 발견됩니다. 이상.

몇 가지 조건으로 인해 이식 후 당뇨병이 악화될 수 있습니다. 첫째, ESRD 환자의 경우 신장 이식 후 신장 기능의 개선은 순환 인슐린의 청소율 증가로 이어집니다. 둘째, 대부분의 환자는 성공적인 이식 후 웰빙의 현저한 개선을 경험합니다. 종종 그들의 식욕이 크게 개선되어 상당한 체중 증가로 이어져 인슐린 요구와 저항이 증가합니다. 마지막으로, 대부분의 면역억제제는 당뇨병을 유발합니다. 코르티코이드-스테로이드는 강력한 당뇨병 유발 효과로 잘 알려져 있으며 이식 후 당뇨병과 관련이 있습니다. 칼시뉴린 억제제는 이제 장기 이식을 위한 면역 억제의 초석입니다. 이 종류의 약물에는 사이클로스포린과 타크로리무스가 포함됩니다. 둘 다 이식 후 당뇨병과 관련이 있습니다. 다클론 항체를 포함한 유도제(예: 티모글로불린) 및 단클론항체(ex. Anti Il-2 수용체, Zenapax, Simulect)는 고혈당증을 유발하는 것으로 밝혀지지 않았습니다. 따라서 이식 후 악화되는 당뇨병을 최소화하기 위한 가능한 개입의 두 영역은 1) 포괄적인 당뇨병 교육과 2) 이식 후 새로운 면역억제 요법으로 제한됩니다.

1.1 포괄적인 당뇨병 교육:

DM은 스트레스가 많은 장기 부전 또는 이식 후 단계에서 발생할 수 있습니다. 기존 및 이식 후 당뇨병이 있는 고형 장기 이식 수혜자를 대상으로 실시한 전향적 연구에서 다음과 같은 경향을 관찰했습니다.

• 장기 이식의 복잡한 특성은 잠재적인 부작용을 수반하며, 이는 이식 팀의 교육 및 모니터링을 통해 당뇨병 환자의 이식 후 환경에서 조기 개입이 가능합니다.
• 이식 후 당뇨병이 잘 조절되지 않는 환자는 이식 후 이환율이 더 높습니다.

우리의 연구는 프로그램에 등록하지 않은 환자의 93% DM 관련 재입원율과 비교하여 당뇨병 및 이식 프로그램에 있는 환자의 경우 이식 후 1년 이내에 7% DM 관련 재입원을 보여주었습니다. 10

Stanford Medical Center의 이식 당뇨병 프로그램에 대한 추가 분석에 따르면 환자의 평균 HbA1c는 프로그램 섭취 시 8.8%였습니다. 이 다학제 간 이식 당뇨병 교육 팀이 추적한 환자는 최소 3개월의 관리 후 평균 7.2%의 결과를 얻었습니다. 11

1.2 당뇨병이 있는 이식 환자의 면역억제: 칼시뉴린 억제제를 스테로이드와 함께 사용하면 1983년 사이클로스포린 도입 이후 이식 성공률이 향상되었습니다. 또한 칼시뉴린 억제제인 ​​Prograf는 나중에(1989년) 도입되었으며 결과의 추가 개선과 관련이 있었습니다. 그 이후로 새로운 면역억제제가 도입되었습니다. 스테로이드 최소화 또는 회피를 달성하기 위해 새로운 약제를 사용하기 위해 이식 커뮤니티에서 관심이 있었습니다. 이러한 전략은 스테로이드와 칼시뉴린 억제제가 모두 이식 후 받는 가장 당뇨병 유발 약물이기 때문에 당뇨병 환자에게 매우 매력적입니다.

1.2.1 스테로이드 Stanford의 소아 신장 이식 팀은 신장 이식 후 스테로이드 회피 또는 빠른 감량의 가능성을 입증했습니다. Salvatierra 박사 팀은 일련의 소아 신장 이식 수용자에게 스테로이드 대신 Zenapax 유도 요법을 대체했습니다. 환자들은 거부반응 예방을 위해 타크롤리무스와 MMF도 투여받았다. 그들은 처음에 해당 프로토콜로 치료받은 처음 34명의 환자(5-21세)에 대한 경험을 보고했습니다. 이식 생존율은 100%였으며 급성 거부의 발생률은 스테로이드를 투여받은 과거 대조군의 15%와 비교하여 거부율이 6%였습니다. 그들은 이식 후 당뇨병이나 고혈압이 없었고, 콜레스테롤이 더 낮았고, 비만과 외모도 상당히 좋아졌습니다.12 스테로이드 회피는 이제 Stanford의 소아 이식 프로그램의 표준 치료법입니다.

성인 신장 이식 프로그램은 유사하게 설계된 스테로이드 회피 프로토콜로 소아과 경험을 재현할 수 있었습니다. 약간 다른 접근 방식도 성공적으로 사용되었습니다. 신장 이식 수혜자는 Zenapax 대신 티모글로불린 유도를 받았고 수술 전후에 4회 소량의 스테로이드를 받았습니다. 지금까지 25명의 환자가 스테로이드에 대한 최소한의 노출로 치료를 받았습니다. 이식편과 환자의 생존율은 100%이며 거부반응은 1회만 나타났습니다. 이 접근법은 더 나은 초기 신장 기능과 관련이 있기 때문에 스테로이드를 완전히 피하는 것보다 선호됩니다.13 이 후자의 접근법은 현재 스탠포드의 성인 신장 이식 프로그램에서 스테로이드 사용으로 악화될 수 있는 의학적 상태가 있는 경우 신장 이식을 받는 감작되지 않은 성인 환자를 위해 사용됩니다. 당뇨병, 비만, 골감소증 및 관상 동맥 질환.

티모글로불린의 사용은 IL-2RA보다 급성 거부반응 발생률이 낮았습니다. Xiao et al은 이식 후 진성 당뇨병(PTDM)이 없고 스테로이드가 없는 그룹에서 항고혈압제 사용이 감소했음을 보여주었습니다.

스테로이드 사용의 최소화는 당뇨병 환자에게 명확한 대사 이점이 있습니다. Stanford University Transplant 서비스 내에는 안전한 사용을 지원하기에 충분한 경험이 있습니다. 이 연구에서 모든 환자는 스테로이드에 최소한으로 노출됩니다. 우리의 경험상 이 접근법은 완전한 스테로이드 회피보다 더 나은 초기 이식 기능과 관련이 있기 때문에 수술 전후 스테로이드(총 4회 용량)만 제공하기로 선택했습니다. 또한 위에서 언급한 연구에서 가장 낮은 거부율과 관련이 있는 티모글로불린 유도 요법을 사용하기로 결정했습니다.14

1.2.2 칼시뉴린 억제제 칼시뉴린 억제제는 또한 이식 후 당뇨병과 관련이 있습니다. PTDM의 발병률은 사용된 칼시뉴린 억제제(Cyclosporine 대 Prograf), 최저 수준, 인종 및 당뇨병 위험 요인에 따라 30% 이상인 것으로 보고되었습니다. 대부분의 연구가 당뇨병 진단을 위한 ADA의 엄격한 기준을 활용하지 않았기 때문에 이러한 수치는 PTDM의 실제 발생률을 과소평가할 수 있습니다. 대부분의 연구에서 사이클로스포린에 비해 Prograf 사용 시 PTDM 발생률이 더 높다고 보고합니다. Prograf의 더 큰 당뇨병 유발성은 신장 이식 전과 후에 당뇨병의 새로운 발병을 조사한 최근 연구에서 확인되었습니다.14 이 연구에서 새로 발병한 당뇨병의 발생률은 Prograf 치료 환자에서 Neoral 치료를 받은 환자보다 70% 더 높았습니다. .16 이는 Prograf가 이식 후 당뇨병 발병률이 없거나 매우 낮은 스테로이드 없는 프로토콜에 사용되는 위에서 언급한 연구와 대조됩니다.

칼시뉴린 억제제는 현재 면역 억제의 초석으로 남아 있으며 스테로이드 최소화의 맥락에서 더욱 그러합니다. 따라서 시중에서 구할 수 있는 두 가지 칼시뉴린 억제제 중 하나가 특히 기존 당뇨병 환자에게 더 유리한 대사 프로필을 가지고 있는지 확인하는 것이 매우 중요합니다. Neoral(CSA의 마이크로 에멀젼 제형)과 Prograf 사이의 직접적인 비교는 짧은 스테로이드 테이퍼와 관련하여, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병 환자를 대상으로 한 적이 없습니다.

Neoral과 Prograf 사이의 공평한 비교는 어렵습니다. 두 약물 모두 동일한 약동학 프로파일을 가지고 있지 않기 때문입니다. 최저(또는 투여 전) 수준은 약물 노출을 평가하고 투여량을 조정하는 데 사용되었습니다. Prograf는 최저 수준과 곡선 아래 총 면적(환자의 총 약물 노출) 사이에 Neoral보다 더 예측 가능한 상관 관계가 있습니다. CSA의 C2 모니터링은 섭취 2시간 후 약물 수준을 측정하는 것으로 구성됩니다. 곡선 아래 영역에 대한 Neoral의 C2 모니터링의 상관 관계는 곡선 아래 영역에 대한 Prograf의 최저점의 상관 관계와 유사합니다(둘 다 R 2=0.92). Neoral에 대한 C2 모니터링은 효능 증가 및 독성 감소와 관련이 있습니다. 이 연구에서는 Neoral에 C2 모니터링을 사용하고 Prograf에 최저점 모니터링을 사용합니다. 글루코스 대사에 대한 칼시뉴린 억제제의 유해한 효과를 감소시키기 위해 본 연구에서 칼시뉴린 억제제 투여량의 중간 정도의 최소화가 사용될 것이다. 일반적인 목표 수준의 약 20% 감소가 사용됩니다.

1.2.3 Cellcept(MMF) MMF의 활용은 Prograf 또는 Neoral의 조합으로 신장 이식 후 표준 치료법입니다. 마이코페놀산(MPA)은 MMF의 활성 성분입니다. MPA의 치료 약물 모니터링은 거부 반응과 독성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.15 뿐만 아니라; 사이클로스포린은 MPA 대사를 방해하여 고정 용량을 사용할 때 Prograf를 투여받는 환자에 비해 약물에 대한 노출이 더 적습니다. 따라서 MPA 모니터링은 우리 연구의 환자가 이 면역억제제의 치료 범위 내에 있는지 확인할 수 있습니다. 이것은 그들이 스테로이드를 받지 않기 때문에 훨씬 더 중요할 수 있습니다. MPA 모니터링은 또한 Neoral 및 Prograf 그룹이 MPA에 유사한 약물 노출을 받도록 합니다.

1.2.4 결론

당뇨병 환자는 신장 이식 후 이환율과 사망 위험이 더 높습니다. 현재, 미국 당뇨병 협회(ADA)의 당뇨병 관리 및 통제 기준을 활용하거나 다음을 다루는 전향적 연구에서 이러한 고위험 환자의 이환율 및 사망률에 대해 발표된 데이터는 없습니다.

• 기존 제2형 당뇨병 환자의 신장 이식 및 대사 조절 후 결과에 대한 스테로이드 제거의 영향.
• 기존 제2형 DM이 있는 이식 후 환자를 위한 CI 요법의 최적화 및 대사 조절에 미치는 영향.

제안된 연구는 코르티코스테로이드가 없을 때 칼시뉴린 억제제가 대사 조절에 미치는 영향을 비교하여 이식 후 환자 결과를 더 잘 최적화하고 DM 환자의 이환율을 감소시킵니다. 이식 수혜자 면역 억제 프로토콜의 면밀한 모니터링, CS 제거 및 CI 요법의 감소로 DM과 관련된 환자 이환율이 감소할 것이라고 제안합니다.

이 연구 결과는 다음에 도움이 될 수 있습니다.

• 당뇨병 이식환자를 위한 최적의 면역억제요법 발굴
• DM 관련 동반 질환 및 병원 재입원 감소
• DM으로 이식 받는 사람의 수명과 이식 생존율을 높입니다.
• 면역억제 요법 및 당뇨병의 이환율로 인한 전반적인 이식 후 건강 관리 비용을 낮춥니다.
• 이식 과정에서 더 나은 DM 자가 관리 촉진
• 연구 인구의 100%가 당뇨병인 이 연구의 결과는 이식 후 포도당 대사에 대한 추가 통찰력을 제공하여 이식 후 당뇨병에 대한 더 나은 이해를 제공할 수 있습니다.

연구를 수행하는 동안 결과가 수정되어 인슐린 요법의 부재, 이식 기능의 지표인 추정 사구체 여과율(eGFR), 최대 1년의 수술 후 생존, 생검으로 입증된 이식 거부가 포함되었습니다.