Impatto dell'immunosoppressione sul controllo metabolico del trapianto di rene con diabete di tipo 2 preesistente (DM)

È stato accettato che i pazienti con DM sono associati a un maggior rischio di morbilità e mortalità e iperlipidemia, funzionalità del trapianto compromessa, ictus, nefropatia, malattia cardiovascolare aterosclerotica, perdita del trapianto, infezione, retinopatia, neuropatia, gastropatia e complicanze vascolari.2

I pazienti con DM preesistente avevano giorni di sopravvivenza 1,9 volte inferiori.3 Nel trapianto renale, il doppio dei pazienti con diabete preesistente muore con il trapianto funzionante.4

Il DM ha dimostrato di essere prevalentemente il singolo predittore più importante di esiti avversi in termini di mortalità e morbilità derivanti da vari danni agli organi terminali.

Uno scarso controllo del DM porta ad un aumento del rischio sia di perdita dell'innesto che di morte del paziente a causa di manifestazioni di DM allo stadio terminale.8 La nefrite cronica da allotrapianto (CAN) è un riscontro comune al 6° mese dopo il trapianto di rene, specialmente nei pazienti con metabolismo del glucosio nel sangue anomalie.

Diverse condizioni possono portare al peggioramento del diabete dopo il trapianto. In primo luogo, per i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio il miglioramento della funzione renale dopo il trapianto di rene porta anche ad un aumento della clearance dell'insulina circolante. In secondo luogo, la maggior parte dei pazienti sperimenta un significativo miglioramento del benessere dopo il successo del trapianto. Spesso il loro appetito è notevolmente migliorato, con conseguente aumento di peso significativo - aumento della domanda e della resistenza all'insulina. Infine, la maggior parte dei farmaci immunosoppressori sono diabetogeni. I corticosteroidi sono ben noti per il loro forte effetto diabetogeno e sono stati associati al diabete post-trapianto. Gli inibitori della calcineurina sono ora la pietra angolare dell'immunosoppressione per il trapianto di organi. Questa classe di farmaci comprende ciclosporina e tacrolimus. Entrambi sono stati associati al diabete post-trapianto. Agenti di induzione, inclusi anticorpi policlonali (es. Thymoglobulin) e anticorpi monoclonali (es. Anti recettore Il-2, Zenapax, Simulect) non causano iperglicemia. Le due aree di possibile intervento per ridurre al minimo il peggioramento del diabete dopo il trapianto sono quindi limitate a 1) educazione completa sul diabete e 2) nuovo regime immunosoppressivo dopo il trapianto.

1.1 Educazione completa sul diabete:

Il DM può insorgere sia nel periodo stressante dell'insufficienza d'organo che nella fase post-trapianto. Durante uno studio prospettico che abbiamo condotto su pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi con diabete preesistente e post-trapianto, abbiamo osservato le seguenti tendenze:

• La complessa natura del trapianto di organi comporta potenziali effetti collaterali, che sono suscettibili di un intervento precoce nel contesto post-trapianto con pazienti affetti da diabete attraverso l'educazione e il monitoraggio da parte del team di trapianto.
• I pazienti con diabete scarsamente controllato dopo il trapianto hanno una maggiore incidenza di morbilità post-trapianto.

Il nostro studio ha mostrato un tasso di riammissione correlato al DM del 7% entro un anno post-trapianto per i pazienti nel Programma Diabete e Trapianto, rispetto a un tasso di riammissione correlato al DM del 93% entro un anno per i pazienti non iscritti al Programma. 10

Ulteriori analisi del Transplant Diabetes Program dello Stanford Medical Center hanno rivelato che l'HbA1c media dei pazienti era dell'8,8% al momento dell'ingresso nel programma. I pazienti che sono stati seguiti da questo team multidisciplinare di educazione al diabete da trapianto hanno ottenuto un valore medio del 7,2% dopo un minimo di tre mesi di gestione. 11

1.2 Immunosoppressione per pazienti trapiantati con diabete: l'utilizzo di un inibitore della calcineurina in combinazione con steroidi ha contribuito al miglioramento del successo del trapianto visto dall'introduzione della ciclosporina nel 1983. Prograf, anch'esso un inibitore della calcineurina, è stato introdotto successivamente (1989) ed è stato associato a un ulteriore miglioramento dei risultati. Da allora sono stati introdotti nuovi farmaci immunosoppressivi. C'è stato interesse nella comunità dei trapianti a utilizzare i nuovi agenti per ottenere la minimizzazione o l'evitamento degli steroidi. Queste strategie sono molto allettanti per i pazienti diabetici in quanto sia gli steroidi che gli inibitori della calcineurina sono i farmaci più diabetogeni che ricevono dopo il trapianto.

1.2.1 STEROIDI Il team di trapianti renali pediatrici di Stanford ha dimostrato la fattibilità dell'evitamento degli steroidi o di una riduzione rapida dopo il trapianto renale. Il team del dottor Salvatierra ha sostituito la terapia di induzione Zenapax con steroidi in una serie di pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene. I pazienti hanno ricevuto anche tacrolimus e MMF per la profilassi del rigetto. Inizialmente hanno riportato la loro esperienza con i primi 34 pazienti (5-21 anni) trattati con quel protocollo. La sopravvivenza del trapianto è stata del 100% e l'incidenza di rigetto acuto è stata del 6% rispetto al 15% dei controlli storici che ricevevano steroidi. Non avevano diabete post-trapianto o ipertensione, il colesterolo era più basso, l'obesità e anche l'aspetto era significativamente migliore.12 L'evitamento degli steroidi è ora il trattamento standard per il programma di trapianti pediatrici di Stanford.

Il programma di trapianto di rene per adulti è stato in grado di riprodurre l'esperienza pediatrica con un protocollo di prevenzione degli steroidi progettato in modo simile. È stato utilizzato con successo anche un approccio leggermente diverso. I destinatari del trapianto di rene hanno ricevuto l'induzione di Thymoglobulin al posto di Zenapax e hanno ricevuto 4 piccole dosi di steroidi peri-operatoriamente. Finora 25 pazienti sono stati trattati con questa esposizione minima agli steroidi. La sopravvivenza del trapianto e del paziente è del 100% ed è stato osservato un solo episodio di rigetto. Questo approccio è preferito alla totale rinuncia agli steroidi poiché è associato a una migliore funzione renale iniziale.13 Questo approccio successivo è attualmente utilizzato dal programma di trapianto di rene per adulti di Stanford per pazienti adulti non sensibilizzati che ricevono un trapianto di rene se hanno una condizione medica che potrebbe essere esacerbata dall'uso di steroidi; diabete, obesità, osteopenia e malattia coronarica.

L'utilizzo di Thymoglobulin è stato associato a una minore incidenza di rigetto acuto rispetto a IL-2RA. Xiao et Al hanno mostrato l'assenza di diabete mellito post-trapianto (PTDM) e un ridotto uso di farmaci antipertensivi nel gruppo senza steroidi.

La riduzione al minimo dell'uso di steroidi ha chiari benefici metabolici per i pazienti diabetici. All'interno del servizio di trapianti della Stanford University c'è abbastanza esperienza per supportarne l'uso sicuro. In questo studio, tutti i pazienti avranno un'esposizione minima agli steroidi. Abbiamo scelto di somministrare solo steroidi perioperatori (4 dosi in totale) poiché nella nostra esperienza questo approccio è associato a una migliore funzione iniziale dell'innesto rispetto alla completa eliminazione degli steroidi. Abbiamo anche scelto di utilizzare la terapia di induzione con Thymoglobulin poiché è associata al più basso tasso di rigetto negli studi sopra menzionati.14

1.2.2 Inibitori della calcineurina Gli inibitori della calcineurina sono stati anche associati al diabete post-trapianto. È stato riportato che l'incidenza di PTDM è superiore al 30% a seconda dell'inibitore della calcineurina utilizzato, (ciclosporina vs. Prograf), livello minimo, razza e fattori di rischio per il diabete, tutti contribuiscono a questo numero. Queste cifre potrebbero sottostimare la reale incidenza del PTDM, poiché la maggior parte degli studi non ha utilizzato i rigidi criteri dell'ADA per la diagnosi del diabete. La maggior parte degli studi riporta una maggiore incidenza di PTDM con l'uso di Prograf rispetto alla ciclosporina. La maggiore diabetogenicità di Prograf è stata confermata in un recente studio che ha indagato la nuova insorgenza del diabete sia prima che dopo il trapianto di rene.14 questo studio ha rivelato che l'incidenza del diabete di nuova insorgenza era del 70% più alta nei pazienti trattati con Prograf rispetto ai pazienti trattati con Neoral .16 Ciò contrasta con gli studi sopra menzionati in cui Prograf è utilizzato in protocolli senza steroidi con incidenza nulla o molto bassa di diabete post-trapianto.

Gli inibitori della calcineurina rimangono attualmente la pietra angolare dell'immunosoppressione, e ancora di più nel contesto della minimizzazione degli steroidi. Sarebbe quindi molto importante determinare se uno dei due inibitori della calcineurina disponibili sul mercato ha un profilo metabolico più favorevole specificamente per i pazienti con diabete preesistente. Il confronto diretto tra Neoral (formulazione in microemulsione di CSA) e Prograf non è mai stato effettuato nel contesto di una riduzione graduale degli steroidi e specificamente per i pazienti diabetici non insulino-dipendenti.

Un confronto equo tra Neoral e Prograf è difficile, poiché entrambi i farmaci non hanno lo stesso profilo farmacocinetico. Il livello minimo (o pre-dose) è stato utilizzato per valutare l'esposizione al farmaco e apportare aggiustamenti del dosaggio. Prograf ha una correlazione più predittiva tra il livello minimo e l'area totale sotto la curva (esposizione totale al farmaco del paziente) rispetto a Neoral. Il monitoraggio C2 del CSA consiste nel misurare il livello del farmaco 2 ore dopo l'ingestione. La correlazione del monitoraggio C2 di Neoral con l'area sotto la curva è simile alla correlazione del minimo per Prograf con l'area sotto la curva (entrambi R 2=0,92). Il monitoraggio di C2 per Neoral è stato associato ad un aumento dell'efficacia e ad una riduzione della tossicità. In questo studio utilizzeremo il monitoraggio C2 per Neoral e il monitoraggio trogolo per Prograf. In questo studio verrà utilizzata una moderata minimizzazione del dosaggio dell'inibitore della calcineurina al fine di ridurre l'effetto deleterio degli inibitori della calcineurina sul metabolismo del glucosio. Verrà utilizzata una riduzione di circa il 20% del nostro consueto livello target.

1.2.3 Cellcept (MMF) L'utilizzo di MMF è una combinazione di Prograf o Neoral è il trattamento standard dopo il trapianto di rene. L'acido micofenolico (MPA) è il componente attivo dell'MMF. È stato dimostrato che il monitoraggio del farmaco terapeutico dell'MPA riduce il rigetto e la tossicità.15 Inoltre; la ciclosporina interferisce con il metabolismo dell'MPA determinando una minore esposizione al farmaco rispetto ai pazienti trattati con Prograf quando viene utilizzata una dose fissa. Il monitoraggio dell'MPA può quindi garantire che i pazienti nel nostro studio siano all'interno della finestra terapeutica di questo agente immunosoppressivo. Questo potrebbe rivelarsi ancora più cruciale in quanto non ricevono steroidi. Il monitoraggio dell'MPA assicurerà inoltre che i gruppi Neoral e Prograf ricevano un'esposizione al farmaco simile all'MPA.

1.2.4 Conclusione

I pazienti con diabete sono a più alto rischio di morbilità e mortalità dopo il trapianto di rene. Attualmente, non ci sono dati pubblicati sulla morbilità e mortalità di questi pazienti ad alto rischio da uno studio prospettico che utilizza i criteri dell'American Diabetes Association (ADA) per la gestione e il controllo del diabete, né che affronti:

• L'impatto dell'eliminazione degli steroidi sugli esiti dopo trapianto di rene e controllo metabolico in pazienti con diabete di tipo 2 preesistente.
• Ottimizzazione della terapia CI per pazienti post-trapianto con DM di tipo 2 preesistente e suo impatto sul controllo metabolico.

Lo studio proposto confronta l'effetto degli inibitori della calcineurina sul controllo metabolico in assenza di corticosteroidi per ottimizzare meglio i risultati dei pazienti post-trapianto e ridurre la morbilità nei pazienti con DM. Con un attento monitoraggio del protocollo di immunosoppressione del ricevente trapiantato, l'eliminazione di CS e la riduzione della terapia CI, proponiamo che ci sarà una diminuzione della morbilità del paziente associata al DM.

I risultati di questo studio possono aiutare:

• Identificare la terapia immunosoppressiva ottimale per i pazienti trapiantati con diabete
• Diminuire le comorbilità correlate al diabete mellito e i ricoveri ospedalieri
• Aumentare la longevità della vita e la sopravvivenza dell'innesto nei trapiantati con DM.
• Riduzione complessiva dei costi sanitari post-trapianto attribuiti alla morbilità della terapia immunosoppressiva e del diabete.
• Promuovere una migliore cura di sé del DM nel processo di trapianto
• I risultati di questo studio, in cui il 100% della popolazione studiata è diabetica, possono fornire ulteriori informazioni sul metabolismo del glucosio dopo il trapianto, con conseguente migliore comprensione del diabete post-trapianto.

Durante la conduzione dello studio i risultati sono stati modificati per includere la libertà dalla terapia insulinica, il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) come indicatore della funzione del trapianto, la sopravvivenza post-operatoria fino a 1 anno e il rigetto del trapianto comprovato dalla biopsia.