Wpływ immunosupresji na kontrolę metaboliczną przeszczepu nerki z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 2 (DM)

Przyjęto, że u pacjentów z cukrzycą występuje większe ryzyko zachorowalności i śmiertelności oraz hiperlipidemii, upośledzonej funkcji przeszczepu, udaru mózgu, nefropatii, miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, utraty przeszczepu, infekcji, retinopatii, neuropatii, gastropatii i powikłań naczyniowych.2

Pacjenci z istniejącą wcześniej cukrzycą mieli 1,9 razy mniej dni przeżycia.3 W przeszczepie nerki dwa razy więcej pacjentów z istniejącą wcześniej cukrzycą umiera z funkcjonującym przeszczepem.4

Wykazano, że DM jest przede wszystkim najważniejszym pojedynczym predyktorem niekorzystnych wyników pod względem śmiertelności i zachorowalności wynikających z różnych uszkodzeń narządów końcowych.

Słaba kontrola DM prowadzi do zwiększonego ryzyka zarówno utraty przeszczepu, jak i śmierci pacjenta z powodu objawów schyłkowej DM.8 Przewlekłe alloprzeszczepowe zapalenie nerek (CAN) jest częstym objawem w 6. miesiącu po przeszczepie nerki, zwłaszcza u pacjentów z metabolizmem glukozy we krwi nieprawidłowości.

Kilka warunków może prowadzić do pogorszenia cukrzycy po przeszczepie. Po pierwsze, u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poprawa funkcji nerek po przeszczepie nerki prowadzi również do zwiększenia klirensu krążącej insuliny. Po drugie, większość pacjentów odczuwa znaczną poprawę samopoczucia po udanym przeszczepie. Często ich apetyt ulega znacznej poprawie, co skutkuje znacznym przyrostem masy ciała – zwiększeniem zapotrzebowania na insulinę i opornością. Wreszcie, większość leków immunosupresyjnych jest diabetogennych. Kortykoidy-steroidy są dobrze znane ze swojego silnego działania diabetogennego i były związane z cukrzycą po przeszczepie. Inhibitory kalcyneuryny są obecnie kamieniem węgielnym immunosupresji w przypadku przeszczepów narządów. Ta klasa leków obejmuje cyklosporynę i takrolimus. Oba były związane z cukrzycą po przeszczepie. Środki indukujące, w tym przeciwciała poliklonalne (np. tymoglobulina) i przeciwciała monoklonalne (np. anty Il-2 receptor, Zenapax, Simulect) nie powodują hiperglikemii. Dwa obszary możliwej interwencji w celu zminimalizowania nasilenia cukrzycy po przeszczepie są zatem ograniczone do 1) kompleksowej edukacji diabetologicznej i 2) nowszego schematu leczenia immunosupresyjnego po przeszczepie.

1.1 Kompleksowa edukacja diabetologiczna:

Cukrzyca może powstać zarówno w stresującym okresie niewydolności narządowej, jak iw fazie potransplantacyjnej. Podczas prospektywnego badania, które przeprowadziliśmy na biorcach narządów miąższowych z cukrzycą przed i po przeszczepie, zaobserwowaliśmy następujące trendy:

• Złożona natura przeszczepiania narządów niesie ze sobą potencjalne skutki uboczne, które są podatne na wczesną interwencję w warunkach po przeszczepieniu u pacjentów z cukrzycą poprzez edukację i monitorowanie przez zespół transplantacyjny.
• Pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą po przeszczepie mają większą częstość zachorowalności po przeszczepie.

Nasze badanie wykazało 7% ponownych przyjęć związanych z cukrzycą w ciągu jednego roku po przeszczepie u pacjentów objętych programem Diabetes and Transplant Program, w porównaniu do 93% wskaźnika ponownych przyjęć związanych z cukrzycą w ciągu jednego roku u pacjentów nie włączonych do programu. 10

Dalsza analiza Programu Transplant Diabetes Programu Stanford Medical Center wykazała, że ​​średnia HbA1c pacjentów wynosiła 8,8% na początku programu. Pacjenci, których obserwował multidyscyplinarny zespół edukacyjny Transplant Diabetes, uzyskali średnią wartość 7,2% po co najmniej trzech miesiącach leczenia. 11

1.2 Immunosupresja u pacjentów po przeszczepach z cukrzycą: Zastosowanie inhibitora kalcyneuryny w połączeniu ze steroidami przyczyniło się do poprawy skuteczności transplantacji, obserwowanej od czasu wprowadzenia cyklosporyny w 1983 roku. Prograf, również inhibitor kalcyneuryny, został wprowadzony później (1989) i wiązał się z dalszą poprawą wyników. Od tego czasu wprowadzono nowsze leki immunosupresyjne. Społeczność transplantologów była zainteresowana wykorzystaniem nowych środków w celu zminimalizowania lub uniknięcia sterydów. Strategie te są bardzo atrakcyjne dla pacjentów z cukrzycą, ponieważ zarówno steroidy, jak i inhibitory kalcyneuryny są najbardziej cukrzycowymi lekami, jakie otrzymują po przeszczepie.

1.2.1 STEROIDY Pediatryczny zespół transplantacji nerki Stanforda wykazał wykonalność unikania sterydów lub szybkiego zmniejszania dawki po przeszczepie nerki. Zespół doktora Salvatierra zastąpił terapię indukcyjną Zenapax sterydami u szeregu pediatrycznych biorców przeszczepu nerki. W profilaktyce odrzucenia chorzy otrzymywali takrolimus i MMF. Początkowo opisali swoje doświadczenia z pierwszymi 34 pacjentami (w wieku od 5 do 21 lat) leczonymi tym protokołem. Przeżycie przeszczepu wyniosło 100%, a częstość ostrego odrzucenia wynosiła 6% w porównaniu z 15% w przypadku historycznych kontroli otrzymujących steroidy. Nie mieli cukrzycy potransplantacyjnej ani nadciśnienia, poziom cholesterolu był niższy, otyłość i wygląd też znacznie lepszy.12 Unikanie sterydów jest obecnie standardowym sposobem leczenia w ramach Programu Transplantacji Dziecięcej Stanforda.

Program transplantacji nerki dla dorosłych był w stanie odtworzyć doświadczenia pediatryczne z podobnie zaprojektowanym protokołem unikania sterydów. Z powodzeniem zastosowano również nieco inne podejście. Biorcy nerki otrzymywali indukcję tymoglobuliną zamiast Zenapax i otrzymywali 4 małe dawki steroidów w okresie okołooperacyjnym. Do tej pory 25 pacjentów było leczonych z minimalną ekspozycją na steroidy. Przeżycie przeszczepu i pacjenta wynosi 100% i zaobserwowano tylko jeden epizod odrzucenia. Takie podejście jest preferowane w stosunku do całkowitego unikania sterydów, ponieważ wiąże się z lepszą początkową funkcją nerek.13 To późniejsze podejście jest obecnie stosowane w programie Stanford's Adult Kidney Transplant Program dla nieuczulonych dorosłych pacjentów otrzymujących przeszczep nerki, jeśli cierpią na schorzenie, które może ulec zaostrzeniu w wyniku stosowania sterydów; cukrzyca, otyłość, osteopenia i choroba wieńcowa.

Stosowanie Thymoglobuliny wiązało się z mniejszą częstością ostrego odrzucania niż IL-2RA. Xiao i wsp. wykazali brak cukrzycy potransplantacyjnej (PTDM) i zmniejszone stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w grupie bez steroidów.

Minimalizacja stosowania sterydów ma wyraźne korzyści metaboliczne dla pacjentów z cukrzycą. W ramach usługi Transplant Uniwersytetu Stanforda istnieje wystarczające doświadczenie, aby wspierać jej bezpieczne stosowanie. W tym badaniu wszyscy pacjenci będą mieli minimalną ekspozycję na steroidy. Zdecydowaliśmy się na podawanie sterydów tylko w okresie okołooperacyjnym (łącznie 4 dawki), ponieważ z naszego doświadczenia wynika, że ​​takie podejście wiąże się z lepszą początkową funkcją przeszczepu niż całkowite unikanie sterydów. Zdecydowaliśmy się również na zastosowanie terapii indukcyjnej Thymoglobuliną, ponieważ wiąże się ona z najniższym odsetkiem odrzuceń w wyżej wymienionych badaniach.14

1.2.2 Inhibitory kalcyneuryny Inhibitory kalcyneuryny są również związane z cukrzycą po przeszczepie. Zgłaszano, że częstość występowania PTDM wynosi ponad 30%, w zależności od zastosowanego inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna vs. Prograf), poziomu minimalnego, rasy i czynników ryzyka cukrzycy, które składają się na tę liczbę. Liczby te mogą zaniżać rzeczywistą częstość występowania PTDM, ponieważ w większości badań nie stosowano ścisłych kryteriów ADA dotyczących rozpoznawania cukrzycy. Większość badań wskazuje na większą częstość występowania PTDM podczas stosowania preparatu Prograf w porównaniu z cyklosporyną. Większą diabetogenność preparatu Prograf potwierdzono w niedawnym badaniu dotyczącym nowych zachorowań na cukrzycę zarówno przed przeszczepem nerki, jak i po nim.14 W badaniu tym wykazano, że częstość występowania nowych przypadków cukrzycy była o 70% większa u pacjentów leczonych produktem Prograf niż u pacjentów otrzymujących Neoral .16 Kontrastuje to z badaniami wspomnianymi powyżej, w których Prograf jest stosowany w protokołach bez sterydów, przy braku lub bardzo małej częstości występowania cukrzycy po przeszczepie.

Inhibitory kalcyneuryny pozostają obecnie kamieniem węgielnym immunosupresji, a tym bardziej w kontekście minimalizacji sterydów. Dlatego bardzo ważne byłoby ustalenie, czy jeden z dwóch dostępnych na rynku inhibitorów kalcyneuryny ma korzystniejszy profil metaboliczny, szczególnie dla pacjentów z istniejącą wcześniej cukrzycą. Nigdy nie dokonano bezpośredniego porównania między preparatem Neoral (preparat mikroemulsji CSA) a preparatem Prograf w kontekście krótkiego zmniejszania dawki steroidów, a zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Uczciwe porównanie Neoral i Prograf jest trudne, ponieważ oba leki nie mają takiego samego profilu farmakokinetycznego. Poziom minimalny (lub przed podaniem dawki) został wykorzystany do oceny ekspozycji na lek i dostosowania dawki. Prograf ma bardziej predykcyjną korelację między poziomem minimalnym a całkowitym polem pod krzywą (całkowita ekspozycja pacjenta na lek) niż Neoral. Monitorowanie C2 CSA polega na pomiarze poziomu leku 2 godziny po zażyciu. Korelacja monitorowania C2 preparatu Neoral z polem pod krzywą jest podobna do korelacji dołka dla preparatu Prograf z polem pod krzywą (w obu przypadkach R2=0,92). Monitorowanie C2 produktu Neoral wiązało się ze wzrostem skuteczności i zmniejszeniem toksyczności. W tym badaniu wykorzystamy monitorowanie C2 dla Neoral i monitorowanie koryta dla Prograf. W tym badaniu zostanie zastosowana umiarkowana minimalizacja dawki inhibitora kalcyneuryny w celu zmniejszenia szkodliwego wpływu inhibitorów kalcyneuryny na metabolizm glukozy. Zastosowana zostanie redukcja o około 20% naszego zwykłego poziomu docelowego.

1.2.3 Cellcept (MMF) Stosowanie MMF w połączeniu z Prografem lub Neoralem jest standardowym postępowaniem po przeszczepieniu nerki. Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym składnikiem MMF. Wykazano, że terapeutyczne monitorowanie MPA zmniejsza odrzucanie i toksyczność.15 Ponadto; cyklosporyna zaburza metabolizm MPA, co powoduje mniejszą ekspozycję na lek w porównaniu z pacjentami otrzymującymi Prograf, gdy stosowana jest stała dawka. Monitorowanie MPA może zatem zapewnić, że pacjenci w naszym badaniu znajdują się w oknie terapeutycznym tego środka immunosupresyjnego. Może to okazać się jeszcze ważniejsze, ponieważ nie otrzymują sterydów. Monitorowanie MPA zapewni również, że grupy Neoral i Prograf otrzymają podobną ekspozycję leku na MPA.

1.2.4 Wnioski

Pacjenci z cukrzycą są bardziej narażeni na chorobowość i śmiertelność po przeszczepieniu nerki. Obecnie nie ma opublikowanych danych na temat zachorowalności i śmiertelności tych pacjentów wysokiego ryzyka z prospektywnego badania, które wykorzystywałoby kryteria American Diabetes Association (ADA) dotyczące leczenia i kontroli cukrzycy, ani które dotyczyłoby:

• Wpływ eliminacji sterydów na rokowanie po przeszczepieniu nerki i wyrównanie metaboliczne u pacjentów z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 2.
• Optymalizacja terapii CI dla pacjentów po przeszczepach z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 2 i jej wpływ na kontrolę metaboliczną.

Proponowane badanie porównuje wpływ inhibitorów kalcyneuryny na kontrolę metaboliczną przy braku kortykosteroidów w celu lepszej optymalizacji wyników pacjentów po przeszczepie i zmniejszenia zachorowalności u pacjentów z cukrzycą. Proponujemy, aby przy ścisłym monitorowaniu protokołu immunosupresji biorcy przeszczepu, wyeliminowaniu kortykosteroidów i ograniczeniu terapii CI, zachorowalność pacjentów związana z cukrzycą była mniejsza.

Wyniki tego badania mogą pomóc:

• Zidentyfikować optymalną terapię immunosupresyjną dla pacjentów po przeszczepach z cukrzycą
• Zmniejszyć liczbę chorób współistniejących związanych z cukrzycą i liczbę ponownych przyjęć do szpitala
• Zwiększyć długowieczność życia i przeżycie przeszczepu u biorców przeszczepów z DM.
• Niższe ogólne koszty opieki zdrowotnej po przeszczepie, które są przypisywane zachorowalności związanej z terapią immunosupresyjną i cukrzycą.
• Promuj lepszą samoopiekę DM w procesie przeszczepu
• Wyniki tego badania, w którym 100% badanej populacji cierpi na cukrzycę, mogą dostarczyć dalszych informacji na temat metabolizmu glukozy po przeszczepie, co pozwoli lepiej zrozumieć cukrzycę po przeszczepie.

W trakcie badania wyniki zmieniono tak, aby obejmowały brak insulinoterapii, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) jako wskaźnik funkcji przeszczepu, przeżycie pooperacyjne do 1 roku oraz potwierdzone biopsją odrzucenie przeszczepu.