Impacto da imunossupressão no controle metabólico do transplante renal com diabetes tipo 2 (DM) pré-existente

Aceita-se que os pacientes com DM estão associados a um maior risco de morbidade e mortalidade e hiperlipidemia, comprometimento da função do enxerto, acidente vascular cerebral, nefropatia, doença cardiovascular aterosclerótica, perda do enxerto, infecção, retinopatia, neuropatia, gastropatia e complicações vasculares.2

Pacientes com DM pré-existente tiveram 1,9 vezes menos dias de sobrevida.3 No transplante renal, duas vezes mais pacientes com diabetes pré-existente morrem com o enxerto funcionando.4

Demonstrou-se que o DM é predominantemente o preditor mais importante para resultados adversos em termos de mortalidade e morbidade resultantes de vários danos aos órgãos-alvo.

O mau controle do DM leva a um risco aumentado de perda do enxerto e morte do paciente devido a manifestações de DM em estágio terminal.8 A Nefrite Crônica do Aloenxerto (CAN) é um achado comum no 6º mês após o transplante renal, especialmente em pacientes com metabolismo da glicose no sangue anormalidades.

Várias condições podem levar ao agravamento do diabetes após o transplante. Primeiro, para pacientes com doença renal terminal, a melhora da função renal após o transplante renal leva também a um aumento da depuração da insulina circulante. Em segundo lugar, a maioria dos pacientes experimenta uma melhora significativa do bem-estar após o transplante bem-sucedido. Freqüentemente, seu apetite melhora significativamente, resultando em um ganho de peso significativo - aumentando a demanda e a resistência à insulina. Finalmente, a maioria dos medicamentos imunossupressores são diabetogênicos. Os corticóides são bem conhecidos por seu forte efeito diabetogênico e têm sido associados ao diabetes pós-transplante. Os inibidores de calcineurina são agora a pedra angular da imunossupressão para transplante de órgãos. Esta classe de medicamentos inclui a ciclosporina e o tacrolimo. Ambos têm sido associados com diabetes pós-transplante. Agentes de indução, incluindo anticorpos policlonais (ex. Timoglobulina) e anticorpos monoclonais (ex. Anti-receptor Il-2, Zenapax, Simulect) não causam hiperglicemia. As duas áreas de possível intervenção para minimizar o agravamento do diabetes após o transplante são, portanto, limitadas a 1) educação abrangente sobre o diabetes e 2) regime imunossupressor mais recente após o transplante.

1.1 Educação Abrangente sobre Diabetes:

O DM pode surgir tanto no momento estressante da falência de órgãos quanto na fase pós-transplante. Durante um estudo prospectivo que realizamos em receptores de transplante de órgãos sólidos com diabetes pré-existente e pós-transplante, observamos as seguintes tendências:

• A natureza complexa do transplante de órgãos traz efeitos colaterais potenciais, que são passíveis de intervenção precoce no cenário pós-transplante com pacientes com diabetes por meio de educação e monitoramento pela equipe de transplante.
• Pacientes com diabetes pós-transplante mal controlado têm maior incidência de morbidade pós-transplante.

Nosso estudo mostrou 7% de reinternações relacionadas ao DM em um ano após o transplante para pacientes do Programa de Diabetes e Transplante, em comparação com uma taxa de 93% de reinternações relacionadas ao DM em um ano para pacientes não inscritos no Programa. 10

Uma análise mais aprofundada do Programa de Transplante de Diabetes do Stanford Medical Center revelou que a média de HbA1c dos pacientes foi de 8,8% na admissão no programa. Os doentes que foram acompanhados por esta equipa multidisciplinar de educação em Transplante de Diabetes tiveram um valor médio de 7,2% após um mínimo de três meses de gestão. 11

1.2 Imunossupressão para Pacientes Transplantados com Diabetes: A utilização de um inibidor de calcineurina em combinação com esteróides contribuiu para o melhor sucesso do transplante visto desde a introdução da ciclosporina em 1983. O Prograf, também um inibidor da calcineurina, foi introduzido posteriormente (1989) e foi associado a uma melhoria adicional nos resultados. Medicação imunossupressora mais recente foi introduzida desde então. Tem havido interesse na comunidade de transplantes em usar os novos agentes para minimizar ou evitar o uso de esteroides. Essas estratégias são muito atraentes para os pacientes diabéticos, pois tanto os esteróides quanto os inibidores de calcineurina são os medicamentos mais diabetogênicos que recebem após o transplante.

1.2.1 ESTERÓIDES A equipe de transplante renal pediátrico de Stanford demonstrou a viabilidade de evitar esteróides ou diminuir rapidamente após o transplante renal. A equipe do Doutor Salvatierra substituiu a terapia de indução Zenapax por esteróides em uma série de receptores pediátricos de transplante renal. Os pacientes receberam também tacrolimus e MMF para profilaxia da rejeição. Eles relataram inicialmente sua experiência com os primeiros 34 pacientes (5-21 anos) tratados com esse protocolo. A sobrevivência do enxerto foi de 100% e a incidência de rejeição aguda foi de 6% em comparação com 15% para controles históricos que receberam esteróides. Eles não tinham diabetes pós-transplante ou pressão alta, o colesterol era mais baixo, a obesidade e a aparência também eram significativamente melhores.12 Evitar esteróides é agora o tratamento padrão para o Programa de Transplante Pediátrico de Stanford.

O Programa de Transplante Renal para Adultos conseguiu reproduzir a experiência pediátrica com um protocolo de prevenção de esteróides concebido de forma semelhante. Uma abordagem ligeiramente diferente também foi usada com sucesso. Receptores de transplante renal receberam indução com timoglobulina em vez de Zenapax e receberam 4 pequenas doses de esteróides no período perioperatório. Até agora, 25 pacientes foram tratados com esta exposição mínima a esteróides. A sobrevida do enxerto e do paciente é de 100% e houve apenas um episódio de rejeição. Esta abordagem é preferida à total evasão de esteróides, uma vez que está associada a uma melhor função renal inicial.13 Esta última abordagem é atualmente usada pelo Programa de Transplante de Rim Adulto de Stanford para pacientes adultos não sensibilizados que recebem um transplante de rim se tiverem uma condição médica que pode ser exacerbada pelo uso de esteróides; diabetes, obesidade, osteopenia e doença arterial coronariana.

A utilização de timoglobulina foi associada a uma menor incidência de rejeição aguda do que IL-2RA. Xiao et al mostraram a ausência de Diabetes Mellitus pós-transplante (PTDM) e diminuição do uso de medicação anti-hipertensiva no grupo livre de esteroides.

A minimização do uso de esteróides tem claros benefícios metabólicos para os pacientes diabéticos. Dentro do serviço de transplante da Universidade de Stanford, há experiência suficiente para apoiar seu uso seguro. Neste estudo, todos os pacientes terão exposição mínima a esteróides. Optamos por administrar apenas esteróides perioperatórios (4 doses no total), pois, em nossa experiência, essa abordagem está associada a uma melhor função inicial do enxerto do que a evasão total de esteróides. Também optamos por usar a terapia de indução com Timoglobulina, pois está associada à menor taxa de rejeição nos estudos mencionados acima.14

1.2.2 Inibidores da calcineurina Os inibidores da calcineurina também foram associados ao diabetes pós-transplante. A incidência de PTDM foi relatada em mais de 30%, dependendo do inibidor de calcineurina usado (ciclosporina vs. Prograf), nível mínimo, raça e fatores de risco para diabetes, todos contribuem para esse número. Esses números podem subestimar a verdadeira incidência de PTDM, já que a maioria dos estudos não utilizou os critérios estritos da ADA para o diagnóstico de diabetes. A maioria dos estudos relata uma maior incidência de PTDM com o uso de Prograf em comparação com a Ciclosporina. A maior diabetogenicidade do Prograf foi confirmada em um estudo recente que investigou o novo aparecimento de diabetes antes e depois do transplante renal.14 esse estudo revelou que a incidência de novo aparecimento de diabetes foi 70% maior em pacientes tratados com Prograf do que em pacientes recebendo Neoral .16 Isso contrasta com os estudos mencionados acima, nos quais o Prograf é usado em protocolos sem esteroides com nenhuma ou muito baixa incidência de diabetes pós-transplante.

Os inibidores de calcineurina continuam sendo a pedra angular da imunossupressão no momento, e ainda mais no contexto da minimização de esteroides. Assim, seria muito importante determinar se um dos dois inibidores de calcineurina disponíveis no mercado tem um perfil metabólico mais favorável especificamente para pacientes com diabetes pré-existente. A comparação direta entre Neoral (formulação em microemulsão de CSA) e Prograf nunca foi feita no contexto de redução gradual de esteroides e especificamente para pacientes diabéticos não dependentes de insulina.

A comparação equitativa entre Neoral e Prograf é difícil, pois ambas as drogas não têm o mesmo perfil farmacocinético. O nível mínimo (ou pré-dose) tem sido usado para avaliar a exposição ao medicamento e fazer o ajuste da dose. O Prograf tem uma correlação mais preditiva entre o nível mínimo e a área total sob a curva (exposição total do paciente ao medicamento) do que o Neoral. O monitoramento C2 da CSA consiste em medir o nível da droga 2 horas após a ingestão. A correlação da monitoração C2 do Neoral com a área sob a curva é semelhante à correlação do vale do Prograf com a área sob a curva (ambos R 2=0,92). O monitoramento de C2 para Neoral foi associado a um aumento na eficácia e redução na toxicidade. Neste estudo, usaremos monitoramento C2 para Neoral e monitoramento de calha para Prograf. Minimização moderada da dosagem do inibidor de calcineurina será utilizada neste estudo a fim de reduzir o efeito deletério dos inibidores de calcineurina no metabolismo da glicose. Será utilizada uma redução de aproximadamente 20% do nosso nível-alvo habitual.

1.2.3 Cellcept (MMF) A utilização de MMF em combinação com Prograf ou Neoral é o tratamento padrão após o transplante renal. O ácido micofenólico (MPA) é o componente ativo do MMF. Foi demonstrado que o monitoramento de medicamentos terapêuticos do MPA reduz a rejeição e a toxicidade.15 Além disso; a ciclosporina interfere no metabolismo do MPA, resultando em menor exposição à droga em comparação com pacientes recebendo Prograf quando uma dose fixa é usada. O monitoramento do MPA pode, portanto, garantir que os pacientes em nosso estudo estejam dentro da janela terapêutica desse agente imunossupressor. Isso pode ser ainda mais crucial, pois eles não estão recebendo esteróides. O monitoramento do MPA também garantirá que os grupos Neoral e Prograf recebam uma exposição semelhante ao MPA.

1.2.4 Conclusão

Pacientes com diabetes apresentam maior risco de morbidade e mortalidade após o transplante renal. Atualmente, não há dados publicados sobre a morbidade e mortalidade desses pacientes de alto risco de um estudo prospectivo que utilize os critérios da American Diabetes Association (ADA) para gerenciamento e controle do diabetes, nem que aborde:

• O impacto da eliminação de esteróides nos resultados após transplante renal e controle metabólico em pacientes com diabetes tipo 2 pré-existente.
• Otimização da terapia de IC para pacientes pós-transplante com DM tipo 2 pré-existente e seu impacto no controle metabólico.

O estudo proposto compara o efeito dos inibidores da calcineurina no controle metabólico na ausência de corticosteróides para melhor otimizar os resultados dos pacientes pós-transplante e diminuir a morbidade em pacientes com DM. Com monitoramento rigoroso do protocolo de imunossupressão do receptor de transplante, eliminação do CS e redução da terapia com IC, propomos que haverá uma diminuição na morbidade do paciente associada ao DM.

As descobertas deste estudo podem ajudar:

• Identificar a terapia de imunossupressão ideal para pacientes transplantados com diabetes
• Diminuir as comorbidades relacionadas ao DM e reinternações hospitalares
• Aumentar a longevidade e sobrevida do enxerto em receptores de transplante com DM.
• Menores custos gerais de saúde pós-transplante que são atribuídos à morbidade da terapia de imunossupressão e diabetes.
• Promover melhor autocuidado do DM no processo de transplante
• Os resultados deste estudo em que 100% da população estudada é diabética podem fornecer informações adicionais sobre o metabolismo da glicose após o transplante, resultando em melhor compreensão do diabetes pós-transplante.

Durante a condução do estudo, os resultados foram alterados para incluir ausência de terapia com insulina, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) como um indicador da função do enxerto, sobrevida pós-operatória de até 1 ano e rejeição de transplante comprovada por biópsia.