Imunosupresivní vliv na metabolickou kontrolu transplantace ledvin s již existujícím diabetem 2. typu (DM)

Bylo akceptováno, že pacienti s DM jsou spojeni s vyšším rizikem morbidity a mortality a hyperlipidémie, zhoršené funkce štěpu, mrtvice, nefropatie, aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, ztráty štěpu, infekce, retinopatie, neuropatie, gastropatie a vaskulárních komplikací.2

Pacienti s preexistujícím DM měli 1,9krát kratší dobu přežití.3 Při transplantaci ledvin dvakrát více pacientů s preexistujícím diabetem umírá s funkčním štěpem.4

Ukázalo se, že DM je převážně jediným nejdůležitějším prediktorem nepříznivých výsledků, pokud jde o mortalitu a morbiditu vyplývající z různých poškození koncových orgánů.

Špatná kontrola DM vede ke zvýšenému riziku ztráty štěpu i úmrtí pacienta v důsledku projevů konečného stadia DM.8 Chronická aloštěpová nefritida (CAN) je častým nálezem v 6. měsíci po transplantaci ledviny, zvláště u pacientů s metabolismem glukózy v krvi abnormality.

Ke zhoršení diabetu po transplantaci může vést několik stavů. Za prvé, u pacientů s ESRD vede zlepšení funkce ledvin po transplantaci ledviny také ke zvýšené clearance cirkulujícího inzulínu. Za druhé, většina pacientů po úspěšné transplantaci zaznamená významné zlepšení pohody. Často se jejich chuť k jídlu výrazně zlepší, což má za následek výrazný nárůst hmotnosti – zvýšení poptávky po inzulínu a rezistence. A konečně, většina imunosupresivních léků je diabetogenních. Kortikoidní steroidy jsou dobře známé pro svůj silný diabetogenní účinek a jsou spojovány s posttransplantačním diabetem. Inhibitory kalcineurinu jsou nyní základním kamenem imunosuprese pro transplantaci orgánů. Tato třída léků zahrnuje cyklosporin a takrolimus. Oba byly spojovány s potransplantačním diabetem. Indukční činidla, včetně polyklonálních protilátek (např. Thymoglobulin) a monoklonální protilátky (např. Nebylo zjištěno, že by anti Il-2 receptor, Zenapax, Simulect) způsobovaly hyperglykémii. Dvě oblasti možné intervence k minimalizaci horšího diabetu po transplantaci se tak omezují na 1) komplexní edukaci diabetu a 2) novější imunosupresivní režim po transplantaci.

1.1 Komplexní vzdělávání o diabetu:

DM může vzniknout jak ve stresující době orgánového selhání, tak v potransplantační fázi. Během prospektivní studie, kterou jsme provedli na příjemcích po transplantaci solidních orgánů s preexistujícím a potransplantačním diabetem, jsme pozorovali následující trendy:

• Složitá povaha transplantace orgánů s sebou nese potenciální vedlejší účinky, které jsou přístupné včasnému zásahu po transplantaci pacientů s diabetem prostřednictvím edukace a sledování transplantačním týmem.
• Pacienti se špatně kontrolovaným diabetem po transplantaci mají vyšší výskyt potransplantační morbidity.

Naše studie prokázala 7% opětovné přijetí související s DM během jednoho roku po transplantaci u pacientů v programu Diabetes and Transplant Program ve srovnání s 93% mírou opětovného přijetí související s DM během jednoho roku u pacientů nezařazených do programu. 10

Další analýza Transplant Diabetes Programu ve Stanford Medical Center odhalila, že průměrný HbA1c pacientů byl 8,8 % při vstupu do programu. Pacienti, kteří byli sledováni tímto multidisciplinárním vzdělávacím týmem pro transplantaci diabetu, dosáhli průměrné hodnoty 7,2 % po minimálně tříměsíční léčbě. 11

1.2 Imunosuprese u pacientů po transplantaci s diabetem: Využití kalcineurinového inhibitoru v kombinaci se steroidy přispělo ke zlepšení úspěšnosti transplantace pozorované od zavedení cyklosporinu v roce 1983. Prograf, rovněž inhibitor kalcineurinu, byl zaveden později (1989) a byl spojen s dalším zlepšením výsledků. Od té doby byly zavedeny novější imunosupresivní léky. V transplantační komunitě byl zájem o použití nových činidel k dosažení minimalizace steroidů nebo jejich zamezení. Tyto strategie jsou velmi přitažlivé pro pacienty s diabetem, protože jak steroidy, tak inhibitory kalcineurinu jsou nejvíce diabetogenní léky, které po transplantaci dostávají.

1.2.1 STEROIDY Stanfordský tým pro pediatrickou transplantaci ledviny prokázal proveditelnost vyhýbání se steroidům nebo rychlého snižování po transplantaci ledviny. Tým doktora Salvatierra nahradil indukční terapii Zenapaxem steroidy u řady dětských příjemců transplantace ledvin. Pacienti dostávali také takrolimus a MMF pro profylaxi rejekce. Původně uvedli své zkušenosti s prvními 34 pacienty (5-21 let) léčenými tímto protokolem. Přežití štěpu bylo 100 % a incidence akutní rejekce byla 6 % ve srovnání s 15 % u historických kontrol užívajících steroidy. Neměli po transplantaci cukrovku ani vysoký krevní tlak, měli nižší cholesterol, obezita a vzhled se také výrazně zlepšily.12 Vyhýbání se steroidům je nyní standardní léčbou pro Stanfordův program pediatrických transplantací.

Program transplantace ledvin pro dospělé byl schopen reprodukovat pediatrické zkušenosti s podobně navrženým protokolem pro vyhýbání se steroidům. Úspěšně byl také použit mírně odlišný přístup. Příjemci transplantátu ledviny dostávali indukci Thymoglobulinu místo Zenapaxu a peroperačně dostávali 4 malé dávky steroidů. Dosud bylo touto minimální expozicí steroidům léčeno 25 pacientů. Přežití štěpu a pacienta je 100 % a byla pozorována pouze jedna epizoda rejekce. Tento přístup je preferován před úplným vyhýbáním se steroidům, protože je spojen s lepší počáteční funkcí ledvin.13 Tento pozdější přístup v současnosti používá Stanford's Adult Kidney Transplant Program pro nesenzibilizované dospělé pacienty, kteří dostávají transplantaci ledviny, pokud mají zdravotní stav, který by mohl být zhoršen použitím steroidů; diabetes, obezita, osteopenie a onemocnění koronárních tepen.

Využití Thymoglobulinu bylo spojeno s nižší incidencí akutní rejekce než IL-2RA. Xiao et Al prokázali nepřítomnost posttransplantačního diabetu melitus (PTDM) a snížené užívání antihypertenzní medikace ve skupině bez steroidů.

Minimalizace užívání steroidů má jasný metabolický přínos pro pacienty s diabetem. V rámci služby transplantace Stanfordské univerzity existuje dostatek zkušeností na podporu jejího bezpečného používání. V této studii budou mít všichni pacienti minimální expozici steroidům. Rozhodli jsme se podávat pouze perioperační steroidy (celkem 4 dávky), protože podle našich zkušeností je tento přístup spojen s lepší počáteční funkcí štěpu než úplné vyhýbání se steroidům. Také jsme se rozhodli použít indukční terapii Thymoglobulinem, protože je spojena s nejnižší mírou odmítnutí ve výše uvedených studiích.14

1.2.2 Inhibitory kalcineurinu Inhibitory kalcineurinu jsou také spojovány s diabetem po transplantaci. Incidence PTDM byla hlášena jako více než 30% v závislosti na použitém kalcineurinovém inhibitoru (Cyclosporin vs. Prograf), minimální hladině, rase a rizikových faktorech pro diabetes. Tyto údaje mohou podhodnocovat skutečný výskyt PTDM, protože většina studií nevyužívala přísná kritéria ADA pro diagnostiku diabetu. Většina studií uvádí vyšší výskyt PTDM při použití přípravku Prograf ve srovnání s cyklosporinem. Větší diabetogenita přípravku Prograf byla potvrzena v nedávné studii zkoumající nový výskyt diabetu před a po transplantaci ledviny.14 tato studie odhalila, že výskyt nově vzniklého diabetu byl o 70 % vyšší u pacientů léčených přípravkem Prograf než u pacientů užívajících Neoral .16 To kontrastuje se studiemi uvedenými výše, kde se Prograf používá v protokolech bez steroidů s žádným nebo velmi nízkým výskytem potransplantačního diabetu.

Inhibitory kalcineurinu zůstávají v současné době základním kamenem imunosuprese, a to ještě více v kontextu minimalizace steroidů. Bylo by tedy velmi důležité určit, zda jeden ze dvou inhibitorů kalcineurinu dostupných na trhu má příznivější metabolický profil specificky pro pacienty s již existujícím diabetem. Přímé srovnání mezi Neoralem (mikroemulzní formulace CSA) a Prografem nebylo nikdy provedeno v souvislosti s krátkým snižováním dávky steroidů a speciálně pro diabetiky nezávislé na inzulínu.

Spravedlivé srovnání mezi Neoralem a Prografem je obtížné, protože oba léky nemají stejný farmakokinetický profil. Minimální hladina (nebo před dávkou) byla použita k vyhodnocení expozice léku a úpravě dávkování. Prograf má více prediktivní korelaci mezi minimální hladinou a celkovou plochou pod křivkou (celková expozice pacienta léku) než Neoral. C2 monitorování CSA spočívá v měření hladiny léku 2 hodiny po požití. Korelace C2 monitorování Neoralu k ploše pod křivkou je podobná jako korelace minimální hladiny pro Prograf k ploše pod křivkou (oba R 2=0,92). Monitorování C2 u přípravku Neoral bylo spojeno se zvýšením účinnosti a snížením toxicity. V této studii budeme používat monitorování C2 pro Neoral a sledování koryta pro Prograf. V této studii bude použita mírná minimalizace dávky inhibitoru kalcineurinu, aby se snížil škodlivý účinek inhibitorů kalcineurinu na metabolismus glukózy. Použije se snížení přibližně o 20 % naší obvyklé cílové úrovně.

1.2.3 Cellcept (MMF) Využití MMF je kombinací Prografu nebo Neoral je standardní léčbou po transplantaci ledviny. Kyselina mykofenolová (MPA) je aktivní složkou MMF. Bylo prokázáno, že terapeutické monitorování MPA snižuje rejekci a toxicitu.15 Dále; cyklosporin interferuje s metabolismem MPA, což vede k nižší expozici léku ve srovnání s pacienty užívajícími Prograf při použití fixní dávky. Monitorování MPA tak může zajistit, že pacienti v naší studii jsou v terapeutickém okně tohoto imunosupresivního činidla. To se může ukázat jako ještě důležitější, protože nedostávají steroidy. Monitorování MPA také zajistí, že skupiny Neoral a Prograf obdrží podobnou expozici léčivu jako MPA.

1.2.4 Závěr

Pacienti s diabetem jsou vystaveni vyššímu riziku morbidity a mortality po transplantaci ledviny. V současné době nejsou k dispozici žádné publikované údaje o morbiditě a úmrtnosti těchto vysoce rizikových pacientů z prospektivní studie, která využívá kritéria Americké diabetické asociace (ADA) pro řízení a kontrolu diabetu, ani která se zabývá:

• Vliv eliminace steroidů na výsledky po transplantaci ledviny a metabolickou kontrolu u pacientů s preexistujícím diabetem 2. typu.
• Optimalizace terapie CI u potransplantačních pacientů s preexistujícím DM 2. typu a její vliv na metabolickou kontrolu.

Navrhovaná studie porovnává účinek inhibitorů kalcineurinu na metabolickou kontrolu v nepřítomnosti kortikosteroidů za účelem lepší optimalizace potransplantačních výsledků pacientů a snížení morbidity u pacientů s DM. Při pečlivém sledování imunosupresivního protokolu příjemce transplantátu, eliminaci CS a redukci terapie CI navrhujeme snížení morbidity pacientů spojené s DM.

Výsledky této studie mohou pomoci:

• Identifikujte optimální imunosupresivní léčbu u pacientů po transplantaci s diabetem
• Snížit komorbidity související s DM a počet hospitalizací
• Zvyšte délku života a přežití štěpu u příjemců transplantátu s DM.
• Nižší celkové náklady na zdravotní péči po transplantaci, které jsou připisovány morbiditě imunosupresivní léčby a diabetu.
• Podporovat lepší sebeobsluhu DM v procesu transplantace
• Výsledky této studie, kde je 100 % studované populace diabetiků, mohou poskytnout další pohled na metabolismus glukózy po transplantaci, což vede k lepšímu pochopení potransplantačního diabetu.

Během provádění studie byly výsledky upraveny tak, aby zahrnovaly absenci inzulinové terapie, odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) jako indikátor funkce štěpu, pooperační přežití do 1 roku a biopsií prokázané odmítnutí transplantátu.