Immunsuppressions indvirkning på den metaboliske kontrol af nyretransplantation med allerede eksisterende type 2-diabetes (DM)

Det er blevet accepteret, at patienter med DM er forbundet med en større risiko for morbiditet og dødelighed og hyperlipidæmi, kompromitteret graftfunktion, slagtilfælde, nefropati, aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, grafttab, infektion, retinopati, neuropati, gastropati og vaskulære komplikationer.2

Patienter med allerede eksisterende DM havde 1,9 gange færre overlevelsesdage.3 Ved nyretransplantation dør dobbelt så mange patienter med allerede eksisterende diabetes med fungerende graft.4

DM har vist sig at være overvejende den vigtigste enkeltprædiktor for uønskede udfald i form af dødelighed og sygelighed som følge af forskellige endeorganskader.

Dårlig DM-kontrol fører til en øget risiko for både tab af transplantat og patientdød på grund af manifestationer af slutstadiet DM.8 Kronisk allograft nefritis (CAN) er et almindeligt fund ved 6. måned efter nyretransplantation, især hos patienter med blodsukkermetabolisme abnormiteter.

Adskillige tilstande kan føre til forværring af diabetes efter transplantation. For det første fører forbedringen af ​​nyrefunktionen efter nyretransplantation også til en øget clearance af cirkulerende insulin for patienter med ESRD. For det andet oplever de fleste patienter en betydelig forbedring af velvære efter vellykket transplantation. Ofte er deres appetit væsentligt forbedret, hvilket resulterer i en betydelig vægtøgning - øget insulinbehov og -resistens. Endelig er de fleste immunsuppressive lægemidler diabetogene. Kortikoid-steroider er velkendte for deres stærke diabetogene virkning og har været forbundet med post-transplantation diabetes. Calcineurinhæmmere er nu hjørnestenen i immunsuppression til organtransplantation. Denne klasse af medicin omfatter cyclosporin og tacrolimus. Begge har været forbundet med post-transplantation diabetes. Induktionsmidler, herunder polyklonale antistoffer (f. Thymoglobulin) og monoklonale antistoffer (f. Anti Il-2 receptor, Zenapax, Simulect) er ikke fundet at forårsage hyperglykæmi. De to mulige interventionsområder for at minimere værre diabetes efter transplantation er således begrænset til 1) omfattende diabetesuddannelse og 2) nyere immunsuppressivt regime efter transplantation.

1.1 Omfattende diabetesuddannelse:

DM kan opstå både i den stressende tid med organsvigt eller i post-transplantationsfasen. Under en prospektiv undersøgelse, vi udførte på solide organtransplantationsmodtagere med allerede eksisterende og post-transplantation diabetes, observerede vi følgende tendenser:

• Den komplekse karakter af organtransplantation medfører potentielle bivirkninger, som er modtagelige for tidlig intervention i post-transplantationsmiljøet med patienter, der har diabetes gennem uddannelse og overvågning af transplantationsteamet.
• Patienter med dårligt kontrolleret diabetes efter transplantation har en højere forekomst af post-transplantation morbiditet.

Vores undersøgelse viste en 7 % DM-relaterede genindlæggelser inden for et år efter transplantation for patienter i diabetes- og transplantationsprogrammet sammenlignet med en 93 % DM-relateret genindlæggelsesrate inden for et år for patienter, der ikke er tilmeldt programmet. 10

Yderligere analyse af Stanford Medical Centers Transplant Diabetes Program viste, at patienters gennemsnitlige HbA1c var 8,8 % ved indtagelse i programmet. Patienter, der blev fulgt af dette tværfaglige transplantationsdiabetes-uddannelsesteam, resulterede i en gennemsnitlig værdi på 7,2 % efter minimum tre måneders behandling. 11

1.2 Immunsuppression for transplanterede patienter med diabetes: Anvendelsen af ​​en calcineurinhæmmer i kombination med steroider har bidraget til den forbedrede succes med transplantation set siden introduktionen af ​​cyclosporin i 1983. Prograf, også en calcineurinhæmmer, blev introduceret senere (1989) og var forbundet med yderligere forbedringer i resultater. Nyere immunsuppressiv medicin er blevet introduceret siden da. Der har været interesse i transplantationssamfundet for at bruge de nye midler til at opnå steroidminimering eller -undgåelse. Disse strategier er meget tiltalende for diabetespatienter, da både steroider og calcineurinhæmmere er den mest diabetogene medicin, de får efter transplantation.

1.2.1 STEROIDER Stanfords pædiatriske nyretransplantationsteam har påvist muligheden for at undgå steroider eller hurtig nedtrapning efter nyretransplantation. Læge Salvatierra-team erstattede Zenapax-induktionsterapi med steroider hos en række pædiatriske nyretransplanterede modtagere. Patienterne modtog også tacrolimus og MMF til forebyggelse af afstødning. De rapporterede oprindeligt deres erfaringer med de første 34 patienter (5-21 år gamle), der blev behandlet med denne protokol. Transplantatoverlevelsen var 100 %, og forekomsten af ​​akut afstødning var afstødning 6 % sammenlignet med 15 % for historiske kontroller, der fik steroider. De havde ingen efter transplantation diabetes eller højt blodtryk, kolesterol var lavere, fedme og udseende var også signifikant bedre.12 Steroidundgåelse er nu standardbehandlingen for Stanfords pædiatriske transplantationsprogram.

Nyretransplantationsprogrammet for voksne har været i stand til at gengive den pædiatriske oplevelse med en tilsvarende udformet steroidundgåelsesprotokol. En lidt anderledes tilgang er også blevet brugt med succes. Nyretransplanterede modtager Thymoglobulin-induktion i stedet for Zenapax og modtog 4 små doser steroider perioperativt. Indtil videre er 25 patienter blevet behandlet med denne minimale eksponering for steroider. Transplantatets og patientens overlevelse er 100 %, og der blev kun set én episode med afstødning. Denne tilgang foretrækkes frem for total undgåelse af steroider, da den er forbundet med en bedre initial nyrefunktion.13 Denne senere tilgang bruges i øjeblikket af Stanfords Adult Kidney Transplant Program til usensibiliserede voksne patienter, der modtager en nyretransplantation, hvis de har en medicinsk tilstand, der kan forværres ved brug af steroider; diabetes, fedme, osteopeni og koronararteriesygdom.

Anvendelse af Thymoglobulin var forbundet med en lavere forekomst af akut afstødning end IL-2RA. Xiao et Al viste fravær af posttransplantation diabetes mellitus (PTDM) og nedsat brug af antihypertensiv medicin i den steroidfrie gruppe.

Minimering af steroidbrug har klare metaboliske fordele for diabetikere. Inden for Stanford University Transplant service er der erfaring nok til at understøtte sikker brug. I denne undersøgelse vil alle patienter have minimal eksponering for steroider. Vi har valgt kun at give perioperative steroider (4 doser i alt), da denne tilgang efter vores erfaring er forbundet med en bedre initial graftfunktion end fuldstændig undgåelse af steroider. Vi valgte også at bruge induktionsterapi med Thymoglobulin, da det er forbundet med den laveste frekvens af afstødning i de ovennævnte undersøgelser.14

1.2.2 Calcineurin-hæmmere Calcineurin-hæmmere er også blevet forbundet med post-transplantation diabetes. Forekomsten af ​​PTDM er blevet rapporteret til at være mere end 30 % afhængig af den anvendte calcineurinhæmmer (cyclosporin vs. Prograf), bundniveau, race og risikofaktorer for diabetes bidrager alle til dette tal. Disse tal kan undervurdere den sande forekomst af PTDM, da de fleste undersøgelser ikke har brugt de strenge kriterier i ADA til diagnosticering af diabetes. De fleste undersøgelser rapporterer en højere forekomst af PTDM ved brug af Prograf sammenlignet med Cyclosporin. Prografs større diabetogenicitet er blevet bekræftet i en nylig undersøgelse, der undersøgte den nye indtræden af ​​diabetes både før og efter nyretransplantation.14 denne undersøgelse afslørede, at forekomsten af ​​nyopstået diabetes var 70 % højere hos Prograf-behandlede patienter end hos patienter, der fik Neoral .16 Dette står i kontrast til undersøgelser nævnt ovenfor, hvor Prograf anvendes i steroidfrie protokoller med ingen eller meget lav forekomst af post-transplantationsdiabetes.

Calcineurinhæmmere forbliver hjørnestenen i immunsuppression på nuværende tidspunkt, og endnu mere i forbindelse med steroidminimering. Det vil derfor være meget vigtigt at afgøre, om en af ​​de to calcineurinhæmmere, der er tilgængelige på markedet, har en mere gunstig metabolisk profil specifikt for patienter med allerede eksisterende diabetes. Direkte sammenligning mellem Neoral (mikro-emulsionsformulering af CSA) og Prograf er aldrig blevet foretaget i forbindelse med kort steroid nedtrapning og specifikt for ikke-insulinafhængige diabetespatienter.

En retfærdig sammenligning mellem Neoral og Prograf er vanskelig, da begge lægemidler ikke har den samme farmakokinetiske profil. Lav- (eller før-dosis) niveau er blevet brugt til at evaluere lægemiddeleksponering og foretage dosisjustering. Prograf har en mere forudsigelig sammenhæng mellem bundniveauet og det totale areal under kurven (patientens samlede lægemiddeleksponering) end Neoral. C2-monitorering af CSA består af måling af lægemiddelniveauet 2 timer efter indtagelse. Korrelationen af ​​C2-monitorering af Neoral til arealet under kurven svarer til korrelationen af ​​truget for Prograf til arealet under kurven (begge R 2=0,92). C2-monitorering for Neoral er blevet forbundet med en stigning i effektivitet og reduktion i toksicitet. I denne undersøgelse vil vi bruge C2-monitorering til Neoral og trough-monitorering for Prograf. Moderat minimering af calcineurin-hæmmer-doseringen vil blive brugt i denne undersøgelse for at reducere den skadelige virkning af calcineurin-hæmmere på metabolismen af ​​glucose. En reduktion på ca. 20 % af vores sædvanlige målniveau vil blive brugt.

1.2.3 Cellcept (MMF) Udnyttelse af MMF er en kombination af Prograf eller Neoral er standardbehandlingen efter nyretransplantation. Mycophenolsyre (MPA) er den aktive komponent i MMF. Terapeutisk lægemiddelovervågning af MPA har vist sig at reducere afstødning og toksicitet.15 Desuden; cyclosporin interfererer med MPA-metabolismen, hvilket resulterer i en lavere eksponering for lægemidlet sammenlignet med patienter, der får Prograf, når der anvendes en fast dosis. MPA-monitorering kan således sikre, at patienter i vores undersøgelse er inden for det terapeutiske vindue af dette immunsuppressive middel. Dette kan vise sig at være endnu mere afgørende, da de ikke modtager steroider. MPA-monitorering vil også sikre, at Neoral- og Prograf-grupperne får den tilsvarende lægemiddeleksponering for MPA.

1.2.4 Konklusion

Patienter med diabetes har større risiko for sygelighed og dødelighed efter nyretransplantation. I øjeblikket er der ingen offentliggjorte data om sygeligheden og dødeligheden af ​​disse højrisikopatienter fra en prospektiv undersøgelse, der anvender American Diabetes Association (ADA) kriterier for diabetesbehandling og -kontrol, og heller ikke som adresserer:

• Virkningen af ​​steroideliminering på resultater efter nyretransplantation og metabolisk kontrol hos patienter med allerede eksisterende type 2-diabetes.
• Optimering af CI-terapi til posttransplanterede patienter med allerede eksisterende type 2 DM og dens indvirkning på metabolisk kontrol.

Den foreslåede undersøgelse sammenligner effekten af ​​Calcineurin-hæmmere på metabolisk kontrol i fravær af kortikosteroider for bedre at optimere post-transplantation patientresultater og mindske morbiditet hos patienter med DM. Med tæt overvågning af transplantatmodtagers immunsuppressionsprotokol, eliminering af CS og reduktion af CI-terapi, foreslår vi, at der vil være et fald i patientmorbiditet forbundet med DM.

Resultaterne af denne undersøgelse kan hjælpe:

• Identificer optimal immunsuppressionsterapi til transplanterede patienter med diabetes
• Reducer DM-relaterede komorbiditeter og hospitalsgenindlæggelser
• Øge levetiden og transplantatoverlevelsen hos transplanterede modtagere med DM.
• Lavere samlede sundhedsomkostninger efter transplantation, der tilskrives sygeligheden af ​​immunsuppressionsterapi og diabetes.
• Fremme bedre DM-egenomsorg i transplantationsprocessen
• Resultater fra denne undersøgelse, hvor 100% af den undersøgte befolkning er diabetikere, kan give yderligere indsigt i metabolismen af ​​glukose efter transplantation, hvilket resulterer i en bedre forståelse af post-transplantation diabetes.

Under udførelsen af ​​undersøgelsen blev resultaterne ændret til at inkludere frihed fra insulinbehandling, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) som en indikator for graftfunktion, postoperativ overlevelse op til 1 år og biopsi-bevist transplantatafstødning.