Impact de l'immunosuppression sur le contrôle métabolique de la greffe de rein avec un diabète de type 2 préexistant (DM)

Il a été admis que les patients atteints de diabète sont associés à un risque accru de morbidité et de mortalité et d'hyperlipidémie, d'altération de la fonction du greffon, d'accident vasculaire cérébral, de néphropathie, de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, de perte de greffon, d'infection, de rétinopathie, de neuropathie, de gastropathie et de complications vasculaires.2

Les patients atteints de diabète préexistant avaient 1,9 fois moins de jours de survie.3 En transplantation rénale, deux fois plus de patients atteints de diabète préexistant meurent avec une greffe fonctionnelle.4

Il a été démontré que le DM est principalement le prédicteur le plus important des résultats indésirables en termes de mortalité et de morbidité résultant de diverses lésions des organes cibles.

Un mauvais contrôle du DM entraîne un risque accru de perte de greffon et de décès du patient en raison de manifestations de DM en phase terminale. anomalies.

Plusieurs conditions peuvent conduire à l'aggravation du diabète après la transplantation. Premièrement, pour les patients atteints d'IRT, l'amélioration de la fonction rénale après une transplantation rénale entraîne également une augmentation de la clairance de l'insuline circulante. Deuxièmement, la plupart des patients connaissent une amélioration significative de leur bien-être après une transplantation réussie. Souvent, leur appétit est considérablement amélioré, ce qui entraîne une prise de poids importante, ce qui augmente la demande et la résistance à l'insuline. Enfin, la plupart des médicaments immunosuppresseurs sont diabétogènes. Les corticoïdes-stéroïdes sont bien connus pour leur fort effet diabétogène et ont été associés au diabète post-greffe. Les inhibiteurs de la calcineurine sont désormais la pierre angulaire de l'immunosuppression pour la transplantation d'organes. Cette classe de médicaments comprend la cyclosporine et le tacrolimus. Les deux ont été associés au diabète post-transplantation. Les agents d'induction, y compris les anticorps polyclonaux (ex. Thymoglobuline) et des anticorps monoclonaux (ex. Anti-récepteur Il-2, Zenapax, Simulect) ne provoquent pas d'hyperglycémie. Les deux domaines d'intervention possibles pour minimiser l'aggravation du diabète après la transplantation sont donc limités à 1) une éducation complète au diabète et 2) un nouveau régime immunosuppresseur après la transplantation.

1.1 Éducation complète sur le diabète :

Le DM peut survenir à la fois dans la période stressante de la défaillance d'un organe ou dans la phase post-transplantation. Au cours d'une étude prospective que nous avons menée sur des greffés d'organes solides atteints de diabète préexistant et post-greffe, nous avons observé les tendances suivantes :

• La nature complexe de la transplantation d'organes comporte des effets secondaires potentiels, qui se prêtent à une intervention précoce dans le contexte post-greffe auprès des patients atteints de diabète grâce à l'éducation et à la surveillance par l'équipe de transplantation.
• Les patients atteints de diabète mal contrôlé après la greffe ont une incidence plus élevée de morbidité post-greffe.

Notre étude a montré un taux de réadmissions liées au diabète de 7 % dans l'année suivant la greffe pour les patients du programme Diabète et transplantation, contre un taux de réadmission lié au diabète de 93 % dans l'année pour les patients non inscrits au programme. dix

Une analyse plus approfondie du programme de diabète de transplantation du Stanford Medical Center a révélé que l'HbA1c moyenne des patients était de 8,8 % à l'admission au programme. Les patients qui ont été suivis par cette équipe multidisciplinaire d'éducation Transplant Diabetes ont obtenu une valeur moyenne de 7,2 % après un minimum de trois mois de prise en charge. 11

1.2 Immunosuppression pour les patients diabétiques transplantés : L'utilisation d'un inhibiteur de la calcineurine en association avec des stéroïdes a contribué à l'amélioration du succès de la transplantation observée depuis l'introduction de la cyclosporine en 1983. Prograf, également un inhibiteur de la calcineurine, a été introduit plus tard (1989) et a été associé à une amélioration supplémentaire des résultats. De nouveaux médicaments immunosuppresseurs ont été introduits depuis lors. La communauté des greffes s'est montrée intéressée à utiliser les nouveaux agents pour minimiser ou éviter les stéroïdes. Ces stratégies sont très attrayantes pour les patients diabétiques car les stéroïdes et les inhibiteurs de la calcineurine sont les médicaments les plus diabétogènes qu'ils reçoivent après la transplantation.

1.2.1 STÉROÏDES L'équipe de transplantation rénale pédiatrique de Stanford a démontré la faisabilité de l'évitement des stéroïdes ou de la diminution rapide après une transplantation rénale. L'équipe du docteur Salvatierra a remplacé la thérapie d'induction par Zenapax par des stéroïdes chez une série de greffés rénaux pédiatriques. Les patients ont également reçu du tacrolimus et du MMF pour la prophylaxie du rejet. Ils ont initialement rapporté leur expérience avec les 34 premiers patients (âgés de 5 à 21 ans) traités avec ce protocole. La survie du greffon était de 100 % et l'incidence du rejet aigu était de 6 % contre 15 % pour les témoins historiques recevant des stéroïdes. Ils n'avaient pas de diabète post-transplantation ou d'hypertension artérielle, le cholestérol était plus bas, l'obésité et l'apparence était également significativement meilleure.12 L'évitement des stéroïdes est désormais le traitement standard du programme de transplantation pédiatrique de Stanford.

Le programme de transplantation rénale pour adultes a été en mesure de reproduire l'expérience pédiatrique avec un protocole d'évitement des stéroïdes de conception similaire. Une approche légèrement différente a également été utilisée avec succès. Les receveurs de greffe de rein ont reçu une induction de Thymoglobuline au lieu de Zenapax et ont reçu 4 petites doses de stéroïdes en périopératoire. Jusqu'à présent, 25 patients ont été traités avec cette exposition minimale aux stéroïdes. La survie du greffon et du patient est de 100 % et un seul épisode de rejet a été observé. Cette approche est préférée à l'évitement total des stéroïdes puisqu'elle est associée à une meilleure fonction rénale initiale.13 Cette dernière approche est actuellement utilisée par le programme de transplantation rénale chez l'adulte de Stanford pour les patients adultes non sensibilisés recevant une greffe de rein s'ils ont une condition médicale qui pourrait être exacerbée par l'utilisation de stéroïdes ; diabète, obésité, ostéopénie et maladie coronarienne.

L'utilisation de Thymoglobulin a été associée à une incidence plus faible de rejet aigu que l'IL-2RA. Xiao et al ont montré l'absence de diabète sucré post-transplantation (PTDM) et une diminution de l'utilisation de médicaments antihypertenseurs dans le groupe sans stéroïdes.

La minimisation de l'utilisation de stéroïdes présente des avantages métaboliques évidents pour les patients diabétiques. Au sein du service de transplantation de l'Université de Stanford, il existe suffisamment d'expérience pour soutenir son utilisation en toute sécurité. Dans cette étude, tous les patients auront une exposition minimale aux stéroïdes. Nous avons choisi de ne donner que des stéroïdes périopératoires (4 doses au total) car, selon notre expérience, cette approche est associée à une meilleure fonction initiale du greffon que l'évitement complet des stéroïdes. Nous avons également choisi d'utiliser un traitement d'induction avec Thymoglobulin car il est associé au taux de rejet le plus bas dans les études mentionnées ci-dessus.14

1.2.2 Inhibiteurs de la calcineurine Les inhibiteurs de la calcineurine ont également été associés au diabète post-greffe. L'incidence du PTDM a été signalée comme étant supérieure à 30 % en fonction de l'inhibiteur de la calcineurine utilisé (Cyclosporine vs Prograf), du niveau minimal, de la race et des facteurs de risque de diabète qui contribuent tous à ce nombre. Ces chiffres peuvent sous-estimer l'incidence réelle du PTDM, car la plupart des études n'ont pas utilisé les critères stricts de l'ADA pour le diagnostic du diabète. La plupart des études rapportent une incidence plus élevée de PTDM avec l'utilisation de Prograf par rapport à la cyclosporine. La plus grande diabétogénicité de Prograf a été confirmée dans une étude récente portant sur l'apparition du diabète à la fois avant et après une greffe de rein.14 cette étude a révélé que l'incidence du diabète d'apparition récente était 70 % plus élevée chez les patients traités par Prograf que chez les patients recevant Neoral .16 Cela contraste avec les études mentionnées ci-dessus où Prograf est utilisé dans des protocoles sans stéroïdes avec une incidence nulle ou très faible de diabète post-greffe.

Les inhibiteurs de la calcineurine restent la pierre angulaire de l'immunosuppression à l'heure actuelle, et plus encore dans le cadre de la minimisation des stéroïdes. Il serait donc très important de déterminer si l'un des deux inhibiteurs de la calcineurine disponibles sur le marché présente un profil métabolique plus favorable spécifiquement pour les patients atteints de diabète préexistant. La comparaison directe entre Neoral (formulation en micro-émulsion de CSA) et Prograf n'a jamais été faite dans le contexte d'une réduction progressive des stéroïdes et spécifiquement pour les patients diabétiques non insulino-dépendants.

Une comparaison équitable entre Neoral et Prograf est difficile, car les deux médicaments n'ont pas le même profil pharmacocinétique. Le niveau minimal (ou pré-dose) a été utilisé pour évaluer l'exposition au médicament et ajuster la posologie. Prograf présente une corrélation plus prédictive entre le niveau du creux et l'aire totale sous la courbe (exposition totale au médicament du patient) que Neoral. Le suivi C2 du CSA consiste à mesurer le taux de médicament 2 heures après l'ingestion. La corrélation de la surveillance C2 de Neoral à l'aire sous la courbe est similaire à la corrélation du creux de Prograf à l'aire sous la courbe (les deux R 2 = 0,92). La surveillance du C2 pour Neoral a été associée à une augmentation de l'efficacité et à une réduction de la toxicité. Dans cette étude, nous utiliserons la surveillance C2 pour Neoral et la surveillance en creux pour Prograf. Une minimisation modérée de la dose d'inhibiteur de la calcineurine sera utilisée dans cette étude afin de réduire l'effet délétère des inhibiteurs de la calcineurine sur le métabolisme du glucose. Une réduction d'environ 20 % de notre niveau cible habituel sera utilisée.

1.2.3 Cellcept (MMF) L'utilisation de MMF en association avec Prograf ou Neoral est le traitement standard après une transplantation rénale. L'acide mycophénolique (MPA) est le composant actif du MMF. Il a été démontré que le suivi thérapeutique des médicaments du MPA réduit le rejet et la toxicité.15 En outre; la cyclosporine interfère avec le métabolisme du MPA, ce qui réduit l'exposition au médicament par rapport aux patients recevant Prograf lorsqu'une dose fixe est utilisée. La surveillance du MPA peut ainsi garantir que les patients de notre étude se situent dans la fenêtre thérapeutique de cet agent immunosuppresseur. Cela peut s'avérer encore plus crucial car ils ne reçoivent pas de stéroïdes. La surveillance du MPA garantira également que les groupes Neoral et Prograf reçoivent une exposition médicamenteuse similaire au MPA.

1.2.4 Conclusion

Les patients diabétiques présentent des risques plus élevés de morbidité et de mortalité après une transplantation rénale. Actuellement, il n'y a pas de données publiées sur la morbidité et la mortalité de ces patients à haut risque provenant d'une étude prospective qui utilise les critères de l'American Diabetes Association (ADA) pour la gestion et le contrôle du diabète, ni qui aborde :

• L'impact de l'élimination des stéroïdes sur les résultats après une transplantation rénale et le contrôle métabolique chez les patients atteints de diabète de type 2 préexistant.
• Optimisation de la thérapie CI pour les patients post-greffe atteints de diabète de type 2 préexistant et son impact sur le contrôle métabolique.

L'étude proposée compare l'effet des inhibiteurs de la calcineurine sur le contrôle métabolique en l'absence de corticostéroïdes afin de mieux optimiser les résultats des patients post-transplantation et de réduire la morbidité chez les patients atteints de diabète sucré. Avec une surveillance étroite du protocole d'immunosuppression du receveur de greffe, l'élimination du CS et la réduction du traitement IC, nous proposons qu'il y aura une diminution de la morbidité des patients associée au DM.

Les résultats de cette étude peuvent aider :

• Identifier le traitement immunosuppresseur optimal pour les patients transplantés atteints de diabète
• Diminuer les comorbidités liées au diabète et les réadmissions à l'hôpital
• Augmenter la longévité de vie et la survie du greffon chez les greffés atteints de diabète.
• Réduction des coûts globaux des soins de santé post-transplantation qui sont attribués à la morbidité du traitement immunosuppresseur et du diabète.
• Promouvoir une meilleure auto-prise en charge du DM dans le processus de transplantation
• Les résultats de cette étude où 100 % de la population étudiée est diabétique peuvent fournir des informations supplémentaires sur le métabolisme du glucose après la transplantation, ce qui permet de mieux comprendre le diabète post-transplantation.

Au cours de la conduite de l'étude, les résultats ont été modifiés pour inclure l'absence d'insulinothérapie, le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) comme indicateur de la fonction du greffon, la survie postopératoire jusqu'à 1 an et le rejet de greffe prouvé par biopsie.