Einfluss der Immunsuppression auf die Stoffwechselkontrolle von Nierentransplantationen bei vorbestehendem Typ-2-Diabetes (DM)

Es ist anerkannt, dass Patienten mit DM mit einem höheren Risiko für Morbidität und Mortalität sowie Hyperlipidämie, beeinträchtigter Transplantatfunktion, Schlaganfall, Nephropathie, atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung, Transplantatverlust, Infektion, Retinopathie, Neuropathie, Gastropathie und Gefäßkomplikationen verbunden sind.2

Patienten mit vorbestehender DM hatten eine 1,9-mal kürzere Überlebenszeit.3 Bei einer Nierentransplantation sterben doppelt so viele Patienten mit vorbestehendem Diabetes mit funktionierendem Transplantat.4

Es hat sich gezeigt, dass DM überwiegend der wichtigste Prädiktor für negative Folgen in Bezug auf Mortalität und Morbidität aufgrund verschiedener Endorganschäden ist.

Eine schlechte DM-Kontrolle führt zu einem erhöhten Risiko sowohl für Transplantatverlust als auch für den Tod des Patienten aufgrund von Manifestationen von DM im Endstadium.8 Chronische Allotransplantatnephritis (CAN) ist ein häufiger Befund im 6. Monat nach einer Nierentransplantation, insbesondere bei Patienten mit Blutzuckerstoffwechsel Anomalien.

Verschiedene Erkrankungen können zu einer Verschlechterung des Diabetes nach einer Transplantation führen. Erstens führt die Verbesserung der Nierenfunktion nach einer Nierentransplantation bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz auch zu einer erhöhten Clearance des zirkulierenden Insulins. Zweitens verspüren die meisten Patienten nach erfolgreicher Transplantation eine deutliche Verbesserung ihres Wohlbefindens. Oftmals ist ihr Appetit deutlich verbessert, was zu einer deutlichen Gewichtszunahme führt – und damit den Insulinbedarf und die Insulinresistenz erhöht. Schließlich sind die meisten immunsuppressiven Medikamente diabetogen. Kortikoid-Steroide sind für ihre starke diabetogene Wirkung bekannt und werden mit Diabetes nach Transplantationen in Verbindung gebracht. Calcineurin-Inhibitoren sind heute der Eckpfeiler der Immunsuppression bei Organtransplantationen. Zu dieser Medikamentenklasse gehören Ciclosporin und Tacrolimus. Beide wurden mit Diabetes nach Transplantation in Verbindung gebracht. Induktionsmittel, einschließlich polyklonaler Antikörper (z. B. Thymoglobulin) und monoklonale Antikörper (z. B. Anti-Il-2-Rezeptor, Zenapax, Simulect) verursachen nachweislich keine Hyperglykämie. Die beiden Bereiche möglicher Interventionen zur Minimierung eines schlimmeren Diabetes nach einer Transplantation beschränken sich daher auf 1) umfassende Diabetesaufklärung und 2) neuere immunsuppressive Therapien nach der Transplantation.

1.1 Umfassende Diabetesaufklärung:

DM kann sowohl in der belastenden Zeit des Organversagens als auch in der Posttransplantationsphase auftreten. Während einer prospektiven Studie, die wir an Organtransplantatempfängern mit vorbestehendem und posttransplantiertem Diabetes durchführten, beobachteten wir die folgenden Trends:

• Die Komplexität der Organtransplantation birgt potenzielle Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Diabetes durch Aufklärung und Überwachung durch das Transplantationsteam frühzeitig nach der Transplantation eingegriffen werden können.
• Bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes nach einer Transplantation ist die Morbidität nach der Transplantation höher.

Unsere Studie zeigte eine DM-bedingte Wiederaufnahmerate von 7 % innerhalb eines Jahres nach der Transplantation bei Patienten im Diabetes- und Transplantationsprogramm, verglichen mit einer DM-bedingten Wiederaufnahmerate von 93 % innerhalb eines Jahres bei Patienten, die nicht am Programm teilnahmen. 10

Eine weitere Analyse des Transplant-Diabetes-Programms des Stanford Medical Center ergab, dass der durchschnittliche HbA1c-Wert der Patienten bei Aufnahme in das Programm 8,8 % betrug. Patienten, die von diesem multidisziplinären Aufklärungsteam für Transplantationsdiabetes betreut wurden, erzielten nach mindestens dreimonatiger Behandlung einen Durchschnittswert von 7,2 %. 11

1.2 Immunsuppression bei Transplantationspatienten mit Diabetes: Der Einsatz eines Calcineurin-Inhibitors in Kombination mit Steroiden hat zu dem verbesserten Transplantationserfolg seit der Einführung von Ciclosporin im Jahr 1983 beigetragen. Prograf, ebenfalls ein Calcineurin-Inhibitor, wurde später (1989) eingeführt und war mit einer weiteren Verbesserung der Ergebnisse verbunden. Seitdem wurden neuere immunsuppressive Medikamente eingeführt. In der Transplantationsgemeinschaft besteht Interesse daran, die neuen Wirkstoffe zur Steroidminimierung oder -vermeidung einzusetzen. Diese Strategien sind für Diabetiker sehr attraktiv, da sowohl Steroide als auch Calcineurininhibitoren die diabetogensten Medikamente sind, die sie nach der Transplantation erhalten.

1.2.1 STEROIDE Das pädiatrische Nierentransplantationsteam von Stanford hat die Machbarkeit einer Steroidvermeidung oder eines schnellen Ausschleichens nach einer Nierentransplantation nachgewiesen. Das Team von Doktor Salvatierra ersetzte bei einer Reihe pädiatrischer Nierentransplantationsempfänger die Zenapax-Induktionstherapie durch Steroide. Die Patienten erhielten außerdem Tacrolimus und MMF zur Abstoßungsprophylaxe. Sie berichteten zunächst über ihre Erfahrungen mit den ersten 34 Patienten (5–21 Jahre alt), die mit diesem Protokoll behandelt wurden. Die Überlebensrate des Transplantats betrug 100 % und die Inzidenz einer akuten Abstoßung betrug 6 %, verglichen mit 15 % bei historischen Kontrollpersonen, die Steroide erhielten. Sie hatten nach der Transplantation keinen Diabetes oder Bluthochdruck, der Cholesterinspiegel war niedriger, Fettleibigkeit und auch das Aussehen war deutlich besser.12 Die Vermeidung von Steroiden ist heute die Standardbehandlung für das pädiatrische Transplantationsprogramm von Stanford.

Das Nierentransplantationsprogramm für Erwachsene konnte die pädiatrische Erfahrung mit einem ähnlich konzipierten Protokoll zur Steroidvermeidung reproduzieren. Auch ein etwas anderer Ansatz wurde erfolgreich eingesetzt. Empfänger von Nierentransplantaten erhielten eine Thymoglobulin-Induktion anstelle von Zenapax und erhielten perioperativ 4 kleine Dosen Steroide. Bisher wurden 25 Patienten mit dieser minimalen Steroidexposition behandelt. Die Transplantat- und Patientenüberlebensrate beträgt 100 % und es wurde nur eine Abstoßungsepisode beobachtet. Dieser Ansatz wird dem völligen Verzicht auf Steroide vorgezogen, da er mit einer besseren anfänglichen Nierenfunktion verbunden ist.13 Dieser spätere Ansatz wird derzeit vom Stanford Adult Kidney Transplant Program für nicht sensibilisierte erwachsene Patienten verwendet, die eine Nierentransplantation erhalten, wenn sie an einer Krankheit leiden, die durch die Verwendung von Steroiden verschlimmert werden könnte; Diabetes, Fettleibigkeit, Osteopenie und koronare Herzkrankheit.

Die Verwendung von Thymoglobulin war mit einer geringeren Inzidenz einer akuten Abstoßung verbunden als die Verwendung von IL-2RA. Xiao et al. zeigten, dass in der steroidfreien Gruppe kein Post-Transplant-Diabetes mellitus (PTDM) auftrat und weniger blutdrucksenkende Medikamente eingesetzt wurden.

Die Minimierung des Steroidgebrauchs hat klare metabolische Vorteile für Diabetiker. Innerhalb des Transplantationsdienstes der Stanford University gibt es genügend Erfahrung, um seine sichere Anwendung zu unterstützen. In dieser Studie werden alle Patienten nur minimal Steroiden ausgesetzt sein. Wir haben uns dafür entschieden, nur perioperative Steroide (insgesamt 4 Dosen) zu verabreichen, da dieser Ansatz unserer Erfahrung nach mit einer besseren anfänglichen Transplantatfunktion verbunden ist als der vollständige Verzicht auf Steroide. Wir haben uns auch für die Induktionstherapie mit Thymoglobulin entschieden, da diese in den oben genannten Studien mit der niedrigsten Abstoßungsrate verbunden ist.14

1.2.2 Calcineurin-Inhibitoren Calcineurin-Inhibitoren wurden auch mit Diabetes nach einer Transplantation in Verbindung gebracht. Die Inzidenz von PTDM liegt Berichten zufolge bei mehr als 30 %, abhängig vom verwendeten Calcineurin-Inhibitor (Cyclosporin vs. Prograf), Talspiegel, Rasse und Risikofaktoren für Diabetes. Diese Zahlen unterschätzen möglicherweise die tatsächliche Inzidenz von PTDM, da die meisten Studien nicht die strengen Kriterien der ADA für die Diagnose von Diabetes angewendet haben. Die meisten Studien berichten über eine höhere Inzidenz von PTDM bei der Anwendung von Prograf im Vergleich zu Cyclosporin. Die größere Diabetogenität von Prograf wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie bestätigt, in der das Neuauftreten von Diabetes sowohl vor als auch nach einer Nierentransplantation untersucht wurde.14 Diese Studie ergab, dass die Inzidenz neu auftretender Diabetes bei mit Prograf behandelten Patienten um 70 % höher war als bei Patienten, die Neoral erhielten .16 Dies steht im Gegensatz zu den oben erwähnten Studien, in denen Prograf in steroidfreien Protokollen verwendet wird, bei denen keine oder nur eine sehr geringe Inzidenz von Posttransplantationsdiabetes auftritt.

Calcineurin-Inhibitoren bleiben derzeit der Eckpfeiler der Immunsuppression, insbesondere im Zusammenhang mit der Steroidminimierung. Daher wäre es sehr wichtig herauszufinden, ob einer der beiden auf dem Markt erhältlichen Calcineurin-Inhibitoren ein günstigeres Stoffwechselprofil speziell für Patienten mit vorbestehendem Diabetes aufweist. Ein direkter Vergleich zwischen Neoral (Mikroemulsionsformulierung von CSA) und Prograf wurde im Zusammenhang mit einer kurzen Steroidausschleichung und speziell für nicht insulinabhängige Diabetiker nie durchgeführt.

Ein gerechter Vergleich zwischen Neoral und Prograf ist schwierig, da beide Medikamente nicht das gleiche pharmakokinetische Profil haben. Der Talspiegel (oder Vordosierungsspiegel) wurde verwendet, um die Arzneimittelexposition zu bewerten und eine Dosisanpassung vorzunehmen. Prograf weist eine prädiktivere Korrelation zwischen dem Talspiegel und der Gesamtfläche unter der Kurve (Gesamtmedikamentexposition des Patienten) auf als Neoral. Die C2-Überwachung von CSA besteht aus der Messung des Arzneimittelspiegels 2 Stunden nach der Einnahme. Die Korrelation der C2-Überwachung von Neoral mit der Fläche unter der Kurve ähnelt der Korrelation des Tiefpunkts von Prograf mit der Fläche unter der Kurve (beide R 2 = 0,92). Die C2-Überwachung von Neoral wurde mit einer Steigerung der Wirksamkeit und einer Verringerung der Toxizität in Verbindung gebracht. In dieser Studie verwenden wir die C2-Überwachung für Neoral und die Talüberwachung für Prograf. In dieser Studie wird eine moderate Minimierung der Calcineurin-Inhibitor-Dosierung angewendet, um die schädliche Wirkung der Calcineurin-Inhibitoren auf den Glukosestoffwechsel zu verringern. Dabei wird eine Reduzierung um ca. 20 % unseres üblichen Zielwertes angesetzt.

1.2.3 Cellcept (MMF) Die Verwendung von MMF in Kombination mit Prograf oder Neoral ist die Standardbehandlung nach einer Nierentransplantation. Mycophenolsäure (MPA) ist der aktive Bestandteil von MMF. Es hat sich gezeigt, dass die therapeutische Arzneimittelüberwachung von MPA die Abstoßung und Toxizität reduziert.15 Außerdem; Ciclosporin stört den MPA-Metabolismus, was zu einer geringeren Exposition gegenüber dem Arzneimittel führt als bei Patienten, die Prograf erhalten, wenn eine feste Dosis angewendet wird. Die MPA-Überwachung kann somit sicherstellen, dass sich die Patienten in unserer Studie innerhalb des therapeutischen Fensters dieses Immunsuppressivums befinden. Dies könnte sich als noch wichtiger erweisen, da sie keine Steroide erhalten. Durch die MPA-Überwachung wird außerdem sichergestellt, dass Neoral- und Prograf-Gruppen eine ähnliche Arzneimittelexposition gegenüber MPA erhalten.

1.2.4 Fazit

Patienten mit Diabetes haben nach einer Nierentransplantation ein höheres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Derzeit gibt es keine veröffentlichten Daten zur Morbidität und Mortalität dieser Hochrisikopatienten aus einer prospektiven Studie, die die Kriterien der American Diabetes Association (ADA) für das Management und die Kontrolle von Diabetes nutzt und sich auch mit Folgendem befasst:

• Der Einfluss der Eliminierung von Steroiden auf die Ergebnisse nach Nierentransplantation und die Stoffwechselkontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Typ-2-Diabetes.
• Optimierung der CI-Therapie für Posttransplantationspatienten mit vorbestehendem Typ-2-DM und deren Einfluss auf die Stoffwechselkontrolle.

Die vorgeschlagene Studie vergleicht die Wirkung von Calcineurin-Inhibitoren auf die Stoffwechselkontrolle in Abwesenheit von Kortikosteroiden, um die Patientenergebnisse nach der Transplantation besser zu optimieren und die Morbidität bei Patienten mit DM zu verringern. Durch eine genaue Überwachung des Immunsuppressionsprotokolls des Transplantatempfängers, die Eliminierung von CS und die Reduzierung der CI-Therapie gehen wir davon aus, dass die mit DM verbundene Patientenmorbidität zurückgehen wird.

Die Ergebnisse dieser Studie können helfen:

• Identifizieren Sie die optimale Immunsuppressionstherapie für Transplantationspatienten mit Diabetes
• Reduzieren Sie DM-bedingte Komorbiditäten und Wiedereinweisungen ins Krankenhaus
• Erhöhen Sie die Lebenserwartung und das Transplantatüberleben bei Transplantatempfängern mit DM.
• Niedrigere Gesamtkosten für die Gesundheitsversorgung nach der Transplantation, die auf die Morbidität der Immunsuppressionstherapie und Diabetes zurückzuführen sind.
• Fördern Sie eine bessere DM-Selbstfürsorge im Transplantationsprozess
• Die Ergebnisse dieser Studie, bei der 100 % der untersuchten Bevölkerung Diabetiker sind, könnten weitere Einblicke in den Glukosestoffwechsel nach einer Transplantation liefern und so zu einem besseren Verständnis des Posttransplantationsdiabetes führen.

Während der Durchführung der Studie wurden die Ergebnisse dahingehend geändert, dass sie die Abwesenheit von Insulintherapie, die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) als Indikator für die Transplantatfunktion, das postoperative Überleben bis zu einem Jahr und eine durch Biopsie nachgewiesene Transplantatabstoßung umfassten.