지질 과산화 및 대뇌 혈관 경련을 억제하는 aSAH의 아세트아미노펜
동맥류 지주막하 출혈 환자에서 아세트아미노펜 기반 요법에 의한 지질 과산화 및 뇌혈관 경련 억제
연구 개요
상태
상세 설명
동맥류 지주막하 출혈(aSAH)은 수술 관리의 발전에도 불구하고 높은 이환율과 사망률을 보이는 종종 파괴적인 형태의 뇌졸중입니다. 미국에서 매년 약 30,000명의 환자가 aSAH를 앓고 있습니다. 초기 지주막하 출혈에서 살아남은 환자의 경우, 4-14일 사이에 발생하는 지연성 뇌혈관 경련이 신경학적 장애 및 사망의 가장 큰 원인입니다. 점점 더 많은 증거가 혈관 경련의 매개체로서 hemoprotein-catalyzed lipid peroxidation을 비난합니다.
지주막하 공간의 용해된 적혈구에서 방출된 헤모글로빈은 산화되어 pseudoperoxidase로 작용하여 지질 과산화를 유도하는 단백질 라디칼을 생성합니다. 이 지질 과산화에 의해 형성된 F2-이소프로스테인은 대뇌 소동맥의 매우 강력한 수축기입니다. 우리는 aSAH 환자의 뇌척수액에서 F2-이소프로스테인의 평균 5배 이상의 증가를 입증했습니다. 이 증가는 지연된 혈관 경련 시 최대이며 증가 수준은 aSAH의 중증도의 함수입니다. 우리는 이러한 혈관 수축제가 세포 경계에서 방출되는 질병에서 헤모단백질, 헤모글로빈 및 미오글로빈에 의해 생성되는 혈관 경련의 주요 원인이라고 가정합니다.
우리는 아세트아미노펜(APAP)이 헤모글로빈에 대한 IC50이 15uM인 헤모단백질 촉매 지질 과산화의 강력한 억제제임을 발견했습니다. 아세트아미노펜은 헴의 페릴-옥소 라디칼 형태를 환원시켜 지질 과산화를 개시하는 헤모단백질 라디칼의 형성을 방지합니다. 생체 내에서 개념 증명을 평가하기 위해 우리는 신부전이 심한 혈관 경련으로 인한 횡문근 융해증의 쥐 모델에서 아세트아미노펜의 효과를 확인했습니다. 아세트아미노펜은 이 모델에서 지질 과산화를 차단했고, 인간의 치료 범위에서 혈장 수준을 생성하는 용량으로 신부전을 예방했습니다.
우리는 또한 NAC(N-acetylcysteine)가 hemoprotein-catalyzed lipid peroxidation을 억제한다는 것을 입증했습니다. 또한, NAC 투여는 생체 내 글루타티온 수준을 증가시키고, 글루타티온은 aSAH 환경에서 과산화물 수준을 감소시킬 수 있는 글루타티온 퍼옥시다아제의 공동 기질입니다. 이는 아세트아미노펜이 과산화물 농도가 낮을 때 혈단백질이 촉매하는 지질 과산화를 억제하는 데 가장 강력하기 때문에 중요합니다. 이 일치된 증거는 NAC가 aSAH에서 혈단백질 촉매 지질 과산화의 억제제로서 아세트아미노펜의 효능을 증가시킬 것이라는 가설의 기초가 됩니다.
이러한 발견은 아세트아미노펜 기반 요법이 지주막하 출혈 환자의 지질 과산화를 억제할 수 있다는 개념의 증거를 찾는 파일럿 연구의 근거를 제공합니다. 지질 과산화는 뇌척수액에서 F2-이소프로스테인의 분석에 의해 결정될 것입니다. 그러한 억제가 보인다면 임상 종점에 대한 영향을 평가하기 위해 더 큰 다기관 조사의 기초를 제공할 것입니다.
이 파일럿 연구는 APAP, NAC 및 NAC와 조합된 APAP가 동맥류 지주막하 출혈에서 지질 과산화를 억제하는지 여부를 결정할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 20
- CT 스캔 인정에 기반한 Fisher 등급 III 또는 III + IV SAH
- SAH 72시간 이내에 클리핑 또는 코일링으로 고정된 동맥류
- 혈관조영술 또는 CTA로 확인된 두개내 동맥류
- 무작위화 이전에 외부 심실 배액(EVD)을 위한 뇌실 절개술의 존재
제외 기준:
- 동의를 얻을 수 없음
- 다른 중재적 연구에 등록
- 환자가 임신 중이거나 수유 중인 경우
- 이 연구의 결과에 영향을 줄 수 있는 알려진 동반 질환
- CTA에 대한 금기 사항
- 혈청 크레아티닌 > 1.4
- 사전 투약으로 적절하게 치료할 수 없는 요오드화 조영제에 대한 문서화된 알레르기
- ApAP에 대한 문서화된 알레르기 및/또는 과민증
- 기준 간 질환
- 정상 실험실 수치보다 높은 문서화된 ALT 또는 AST와 함께 최근 알코올 남용 이력
- 영양 실조 및 정상 실험실 값 미만의 혈청 알부민 감소의 기록된 이력
- 정상적인 실험실 값보다 낮은 기록된 비정상 혈소판 수
- 문서화된 비정상적인 PT 또는 정상 실험실 값보다 높은 PTT
- 활동성 천식의 병력 또는 증거
- N-아세틸시스테인에 대한 문서화된 알레르기 및/또는 과민증
- 현재 페니토인, 카르바마제핀 또는 페노바르비탈을 복용 중
- 현재 isoniazid(INH, Lanzid, Nydrazid) 복용 중
- 연구 완료를 방해할 가능성이 있는 표준 동맥류 치료로 인한 심각한 생명을 위협하는 합병증
- 연구자(들)의 의견에 따라 연구에 부적합한 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 요인 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 아세트아미노펜 및 N-아세틸시스테인에 대한 위약
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아세트아미노펜 및 N-아세틸시스테인에 대한 위약
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활성 비교기: 아세트아미노펜 및 N-아세틸시스테인 위약
매 6시간마다 아세트아미노펜 1g 및 N-아세틸시스테인 위약
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6시간마다 아세트아미노펜 1gm 및 N-아세틸시스테인 위약
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활성 비교기: N-아세틸시스테인과 아세트아미노펜
시간당 0.5g의 N-아세틸시스테인 IV 주입 및 아세트아미노펜 위약
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시간당 0.5gm의 N-아세틸시스테인 IV 주입 및 아세트아미노펜 위약
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활성 비교기: 아세트아미노펜 1그램 및 N-아세틸시스테인
6시간마다 아세트아미노펜 1g을 투여하고 시간당 0.5g을 N-아세틸시스테인 IV 주입합니다.
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6시간마다 아세트아미노펜 1g, 시간당 0.5g의 N-아세틸시스테인 IV 주입
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활성 비교기: 아세트아미노펜 1.5그램 및 N-아세틸시스테인
6시간마다 아세트아미노펜 1.5g을 투여하고 시간당 0.5g을 N-아세틸시스테인 IV 주입합니다.
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6시간마다 아세트아미노펜 1.5g, 시간당 0.5g의 N-아세틸시스테인 IV 주입
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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자기 공명 혈관 조영술 (MRA)에 기초한 혈관 경련 환자의 수
기간: SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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혈관 경련 측정 자기 공명 혈관 조영술 (MRA)의 존재.
MRA는 동맥 협착 정도를 측정하며 점수가 높을수록 혈관 경련이 더 심해집니다.
MRA 점수는 84% 감도 및 72% 특이성은 혈관 경련을 나타냅니다.
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SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술 (CTA)에 기초한 혈관 경련 환자의 수
기간: SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술 (CTA)에 의해 측정 된 혈관 경련의 존재.
CTA 점수는 0 (vasospasm 없음)에서 34의 범위이며, 여기서 10 이상의 점수는 혈관 경련을 나타냅니다.
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SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) 점수
기간: SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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이 척도는 환자의 뇌졸중과 관련된 증상의 심각성을 측정합니다.
뇌졸중과 관련된 손상의 심각성을 평가합니다.
손상은 0-42의 점수로 3-4 점 척도로 등급이 매겨집니다.
점수가 높은 환자는 더 심각한 장애가 있고 점수가 낮은 환자는 심각한 장애가 적습니다.
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SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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수정 된 랭킨 스케일 (MRS) 점수
기간: SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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변형 된 Rankin 척도 (MRS)는 뇌졸중 또는 기타 신경 학적 장애의 원인을 겪은 사람들의 일상 활동에서 장애 또는 의존성의 정도를 측정하는 데 사용됩니다.
7 포인트 서수 척도는 증상 (0)에서 사망 (6)에 이르기까지 다양하며, 점수는 더 높은 결과를 나타냅니다.
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SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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글래스고 결과 스케일 (GOS) 점수
기간: SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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글래스고 결과 척도 (GOS)는 뇌 손상으로 참가자의 회복을 평가하는 데 사용되는 척도입니다.
척도에는 사망 (1), 지속적인 식물 상태 (2), 중증 장애 (3), 중간 장애 (4), 좋은 회복 (5)의 5 가지 범주가 있습니다.
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SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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Barthel 지수 점수
기간: SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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Barthel 지수는 일상 생활의 기본 활동 중에 누군가가 독립적으로 기능 할 수있는 정도를 측정합니다.
점수는 (0에서 100까지), 0을 의미하는 0, 100은 독립성을 의미하므로 점수가 높고 결과가 더 좋습니다.
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SAH (subarachnoid 출혈) 이후 8 일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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CTA w/관류 영상 또는 MRI 및 확산 가중 영상으로 평가할 때 APAP 및 NAC를 사용한 APAP가 aSAH에서 혈관 경련 및 뇌 허혈을 억제하는지 여부를 결정합니다.
기간: 8 +/- 일
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8 +/- 일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Matthew Fusco, MD, Vanderbilt University Medical Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NIH P50 GM015431
- VUMCIRB060556
- P50GM015431 (미국 NIH 보조금/계약)
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