Acetaminophen i aSAH for at hæmme lipidperoxidation og cerebral vasospasme

Aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH) er en ofte ødelæggende form for slagtilfælde med høj morbiditet og dødelighed på trods af fremskridt inden for kirurgisk behandling. Ca. 30.000 patienter lider årligt af aSAH i USA. For patienter, der overlever den indledende subaraknoidale blødning, er forsinket cerebral vasospasme, der opstår fra dag 4-14, den største årsag til neurologisk invaliditet og død. En voksende mængde af beviser inkriminerer hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation som mediator af vasospasmen.

Hæmoglobin frigivet fra lyserede røde blodlegemer i det subaraknoideale rum bliver oxideret, i hvilken tilstand det fungerer som en pseudoperoxidase og genererer de proteinradikaler, der inducerer lipidperoxidation. F2-isoprostaner dannet ved denne lipidperoxidation er meget potente sammensnøringer af cerebrale arterioler. Vi har påvist en mere end 5 gange gennemsnitlig stigning i F2-isoprostaner i cerebrospinalvæsken hos patienter med aSAH; denne stigning er maksimal på tidspunktet for forsinket vasospasme, og stigningsniveauet er en funktion af sværhedsgraden af ​​aSAH. Vi antager, at sådanne vasokonstriktorer er væsentlige bidragydere til den vasospasme, der produceres af hæmoproteinerne, hæmoglobin og myoglobin, i sygdomme, hvor de frigives fra deres cellulære grænser.

Vi har opdaget, at acetaminophen (APAP) er en potent inhibitor af hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation med en IC50 for hæmoglobin på 15 uM, hvilket er i intervallet af plasmaniveauer som følge af terapeutiske doser af lægemidlet til mennesker. Acetaminophen virker ved at reducere ferryl-oxo-radikalformen af ​​hæmen og forhindrer derved dannelsen af ​​hæmoproteinradikalet, der initierer lipidperoxidation. For at vurdere proof of concept in vivo bestemte vi effekten af ​​acetaminophen i en rottemodel for rhabdomyolyse, hvor nyresvigt skyldes intens vasospasme. Acetaminophen blokerede lipidperoxidation i denne model og forhindrede nyresvigt med en dosis, der producerede plasmaniveauer i det terapeutiske område for mennesker.

Vi har også vist, at N-acetylcystein (NAC) vil hæmme hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation. Desuden øger NAC-administration niveauerne af glutathion in vivo, og glutathion er et co-substrat for glutathionperoxidaserne, der kan reducere niveauerne af peroxider i miljøet af aSAH. Dette er vigtigt, da acetaminophen er mest potent til at hæmme hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation, når peroxidkoncentrationerne er lave. Dette samordnede bevis er grundlaget for en hypotese om, at NAC vil øge effektiviteten af ​​acetaminophen som en inhibitor af hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation i aSAH.

Disse resultater giver begrundelsen for en pilotundersøgelse, der søger bevis for konceptet om, at acetaminophen-baserede regimer kan hæmme lipidperoxidation hos patienter med subaraknoidal blødning. Lipidperoxidation vil blive bestemt ved analyse af F2-isoprostaner i cerebrospinalvæske. Hvis en sådan hæmning ses, ville det give grundlag for en større multicenterundersøgelse for at vurdere effekten på kliniske endepunkter.

Denne pilotundersøgelse vil afgøre, om APAP, NAC og APAP i kombination med NAC vil hæmme lipidperoxidation i aneurysmal subaraknoidal blødning.