Acetaminofen w SAH w celu zahamowania peroksydacji lipidów i skurczu naczyń mózgowych

Tętniakowaty krwotok podpajęczynówkowy (aSAH) jest często wyniszczającą postacią udaru mózgu, charakteryzującą się wysoką chorobowością i śmiertelnością pomimo postępów w leczeniu chirurgicznym. Około 30 000 pacjentów rocznie cierpi na aSAH w Stanach Zjednoczonych. U pacjentów, którzy przeżyli początkowy krwotok podpajęczynówkowy, opóźniony skurcz naczyń mózgowych występujący od 4 do 14 dni jest największą przyczyną niepełnosprawności neurologicznej i śmierci. Coraz więcej dowodów obciąża peroksydację lipidów katalizowaną przez hemoproteiny jako mediator skurczu naczyń.

Hemoglobina uwolniona z lizowanych krwinek czerwonych w przestrzeni podpajęczynówkowej ulega utlenieniu, w którym to stanie działa jak pseudoperoksydaza i generuje rodniki białkowe indukujące peroksydację lipidów. F2-izoprostany utworzone w wyniku peroksydacji lipidów są bardzo silnymi zwężaczami tętniczek mózgowych. Wykazaliśmy ponad 5-krotny średni wzrost F2-izoprostanu w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z aSAH; ten wzrost jest maksymalny w czasie opóźnionego skurczu naczyń, a poziom wzrostu jest funkcją ciężkości aSAH. Stawiamy hipotezę, że takie czynniki zwężające naczynia są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do skurczu naczyń wytwarzanego przez hemoproteiny, hemoglobinę i mioglobinę, w chorobach, w których są uwalniane z ich granic komórkowych.

Odkryliśmy, że acetaminofen (APAP) jest silnym inhibitorem peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny z wartością IC50 dla hemoglobiny wynoszącą 15 uM, co mieści się w zakresie stężeń w osoczu wynikającym z terapeutycznych dawek leku u ludzi. Acetaminofen działa poprzez redukcję rodnika żelazowo-okso hemu, a tym samym zapobiega tworzeniu się rodnika hemoproteinowego, który inicjuje peroksydację lipidów. Aby ocenić dowód koncepcji in vivo, określiliśmy wpływ acetaminofenu na szczurzy model rabdomiolizy, w którym niewydolność nerek wynika z intensywnego skurczu naczyń. Acetaminofen blokował peroksydację lipidów w tym modelu i zapobiegał niewydolności nerek przy dawce, która wytwarzała poziomy w osoczu w zakresie terapeutycznym dla ludzi.

Wykazaliśmy również, że N-acetylocysteina (NAC) będzie hamować peroksydację lipidów katalizowaną przez hemoproteinę. Ponadto podawanie NAC zwiększa poziom glutationu in vivo, a glutation jest kosubstratem dla peroksydaz glutationowych, które mogą obniżać poziom nadtlenków w środowisku SAH. Jest to ważne, ponieważ acetaminofen jest najsilniejszy w hamowaniu peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny, gdy stężenia nadtlenku są niskie. Te uzgodnione dowody są podstawą hipotezy, że NAC zwiększy skuteczność acetaminofenu jako inhibitora peroksydacji lipidów katalizowanej hemoproteiną w SAH.

Odkrycie to stanowi uzasadnienie dla badania pilotażowego mającego na celu potwierdzenie koncepcji, że schematy oparte na acetaminofenie mogą hamować peroksydację lipidów u pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym. Peroksydacja lipidów zostanie określona na podstawie analizy F2-izoprostanu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Jeśli takie zahamowanie zostanie zaobserwowane, będzie to stanowić podstawę do większego, wieloośrodkowego badania w celu oceny wpływu na kliniczne punkty końcowe.

To badanie pilotażowe określi, czy APAP, NAC i APAP w połączeniu z NAC będą hamować peroksydację lipidów w tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym.