Paracetamolo in aSAH per inibire la perossidazione lipidica e il vasospasmo cerebrale

L'emorragia subaracnoidea aneurismatica (ASAH) è una forma spesso devastante di ictus con elevata morbilità e mortalità nonostante i progressi nella gestione chirurgica. Circa 30.000 pazienti ogni anno soffrono di aSAH negli Stati Uniti. Per i pazienti che sopravvivono all'emorragia subaracnoidea iniziale, il vasospasmo cerebrale ritardato che si verifica dai giorni 4-14 è la principale causa di disabilità neurologica e morte. Un numero crescente di prove incrimina la perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​come mediatore del vasospasmo.

L'emoglobina rilasciata dai globuli rossi lisati nello spazio subaracnoideo si ossida, nel qual stato agisce come una pseudoperossidasi e genera i radicali proteici che inducono la perossidazione lipidica. Gli F2-isoprostani formati da questa perossidazione lipidica sono potentissimi costrittori delle arteriole cerebrali. Abbiamo dimostrato un aumento medio di oltre 5 volte degli isoprostani F2 nel liquido cerebrospinale dei pazienti con aSAH; questo aumento è massimo al momento del vasospasmo ritardato e il livello di aumento è una funzione della gravità dell'ASAH. Ipotizziamo che tali vasocostrittori siano i principali contributori al vasospasmo prodotto dalle emoproteine, emoglobina e mioglobina, nelle malattie in cui vengono rilasciati dai loro confini cellulari.

Abbiamo scoperto che il paracetamolo (APAP) è un potente inibitore della perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​con un IC50 per l'emoglobina di 15 uM, che è nell'intervallo dei livelli plasmatici risultanti dalle dosi terapeutiche del farmaco nell'uomo. L'acetaminofene agisce riducendo la forma del radicale ferril-oxo dell'eme e quindi previene la formazione del radicale emoproteico che avvia la perossidazione lipidica. Per valutare la prova del concetto in vivo, abbiamo determinato l'effetto del paracetamolo in un modello di ratto di rabdomiolisi in cui l'insufficienza renale deriva da un intenso vasospasmo. Il paracetamolo ha bloccato la perossidazione lipidica in questo modello e ha prevenuto l'insufficienza renale con una dose che produceva livelli plasmatici nell'intervallo terapeutico per l'uomo.

Abbiamo anche dimostrato che la N-acetilcisteina (NAC) inibisce la perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine. Inoltre, la somministrazione di NAC aumenta i livelli di glutatione in vivo e il glutatione è un co-substrato per le glutatione perossidasi che possono ridurre i livelli di perossidi nell'ambiente dell'aSAH. Questo è importante poiché il paracetamolo è più potente nell'inibire la perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​quando le concentrazioni di perossido sono basse. Questa evidenza concordata è la base per un'ipotesi che NAC aumenterà l'efficacia del paracetamolo come inibitore della perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​in aSAH.

Questi risultati forniscono il fondamento logico per uno studio pilota che cerca la prova del concetto che i regimi a base di paracetamolo possono inibire la perossidazione lipidica nei pazienti con emorragia subaracnoidea. La perossidazione lipidica sarà determinata mediante analisi degli F2-isoprostani nel liquido cerebrospinale. Se si osserva tale inibizione, ciò fornirebbe una base per un'indagine multicentrica più ampia per valutare l'effetto sugli endpoint clinici.

Questo studio pilota determinerà se APAP, NAC e APAP in combinazione con NAC inibiranno la perossidazione lipidica nell'emorragia subaracnoidea aneurismatica.