Acetaminofen v aSAH k inhibici peroxidace lipidů a cerebrálních vazospasmů

Aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (aSAH) je často devastující formou cévní mozkové příhody s vysokou morbiditou a mortalitou navzdory pokrokům v chirurgické léčbě. Přibližně 30 000 pacientů ročně trpí aSAH v USA. Pro pacienty, kteří přežijí počáteční subarachnoidální krvácení, je opožděný cerebrální vazospasmus vyskytující se od 4. do 14. dne největší příčinou neurologického postižení a smrti. Rostoucí množství důkazů obviňuje hemoproteinem katalyzovanou peroxidaci lipidů jako mediátor vazospasmu.

Hemoglobin uvolněný z lyžovaných červených krvinek v subarachnoidálním prostoru se oxiduje, v tomto stavu působí jako pseudoperoxidáza a vytváří proteinové radikály, které indukují peroxidaci lipidů. F2-isoprostany vzniklé touto peroxidací lipidů jsou vysoce účinnými konstriktory mozkových arteriol. Prokázali jsme více než pětinásobné průměrné zvýšení F2-isoprostanů v mozkomíšním moku pacientů s aSAH; toto zvýšení je maximální v době opožděného vazospasmu a úroveň zvýšení je funkcí závažnosti aSAH. Předpokládáme, že takové vazokonstriktory jsou hlavními přispěvateli k vazospazmu produkovanému hemoproteiny, hemoglobinem a myoglobinem, při onemocněních, při kterých se uvolňují ze svých buněčných hranic.

Zjistili jsme, že acetaminofen (APAP) je účinným inhibitorem peroxidace lipidů katalyzované hemoproteinem s IC50 pro hemoglobin 15 uM, což je v rozmezí plazmatických hladin vyplývajících z terapeutických dávek léku u lidí. Acetaminofen působí tak, že redukuje ferryl-oxoradikálovou formu hemu, a tím zabraňuje tvorbě hemoproteinového radikálu, který iniciuje peroxidaci lipidů. Abychom vyhodnotili důkaz konceptu in vivo, stanovili jsme účinek acetaminofenu na potkaním modelu rabdomyolýzy, ve kterém je selhání ledvin způsobeno intenzivním vazospasmem. Acetaminofen v tomto modelu blokoval peroxidaci lipidů a zabránil selhání ledvin dávkou, která produkovala plazmatické hladiny v terapeutickém rozmezí pro člověka.

Také jsme ukázali, že N-acetylcystein (NAC) bude inhibovat hemoproteinem katalyzovanou peroxidaci lipidů. Navíc podávání NAC zvyšuje hladiny glutathionu in vivo a glutathion je ko-substrát pro glutathionperoxidázy, který může snížit hladiny peroxidů v prostředí aSAH. To je důležité, protože acetaminofen je nejúčinnější při inhibici peroxidace lipidů katalyzované hemoproteinem, když jsou koncentrace peroxidu nízké. Tento společný důkaz je základem pro hypotézu, že NAC zvýší účinnost acetaminofenu jako inhibitoru hemoproteinem katalyzované peroxidace lipidů u aSAH.

Tato zjištění poskytují zdůvodnění pro pilotní studii hledající důkaz konceptu, že režimy založené na acetaminofenu mohou inhibovat peroxidaci lipidů u pacientů se subarachnoidálním krvácením. Peroxidace lipidů bude stanovena analýzou F2-isoprostanů v mozkomíšním moku. Pokud je taková inhibice pozorována, pak by to poskytlo základ pro rozsáhlejší multicentrický výzkum k posouzení účinku na klinické koncové body.

Tato pilotní studie určí, zda APAP, NAC a APAP v kombinaci s NAC bude inhibovat peroxidaci lipidů u aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení.