Acetaminophen in aSAH zur Hemmung der Lipidperoxidation und des zerebralen Vasospasmus

Die aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH) ist eine oft verheerende Form des Schlaganfalls mit hoher Morbidität und Mortalität trotz Fortschritten in der chirurgischen Behandlung. Ungefähr 30.000 Patienten erleiden jährlich in den USA aSAH. Bei Patienten, die die anfängliche Subarachnoidalblutung überleben, ist ein verzögerter zerebraler Vasospasmus, der von Tag 4 bis 14 auftritt, die häufigste Ursache für neurologische Behinderung und Tod. Eine wachsende Zahl von Beweisen beschuldigt die Hämoprotein-katalysierte Lipidperoxidation als Mediator des Vasospasmus.

Aus lysierten Erythrozyten im Subarachnoidalraum freigesetztes Hämoglobin wird oxidiert, in diesem Zustand wirkt es als Pseudoperoxidase und erzeugt die Proteinradikale, die die Lipidperoxidation induzieren. F2-Isoprostane, die durch diese Lipidperoxidation gebildet werden, sind hochpotente Konstriktoren von zerebralen Arteriolen. Wir haben einen mehr als 5-fachen mittleren Anstieg der F2-Isoprostane in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit aSAH gezeigt; dieser Anstieg ist zum Zeitpunkt des verzögerten Vasospasmus maximal, und das Ausmaß des Anstiegs ist eine Funktion der Schwere der aSAH. Wir stellen die Hypothese auf, dass solche Vasokonstriktoren bei Krankheiten, bei denen sie aus ihren Zellgrenzen freigesetzt werden, hauptsächlich zu dem durch die Hämoproteine ​​Hämoglobin und Myoglobin erzeugten Vasospasmus beitragen.

Wir haben entdeckt, dass Acetaminophen (APAP) ein potenter Inhibitor der Hämoprotein-katalysierten Lipidperoxidation mit einem IC50 für Hämoglobin von 15 uM ist, was im Bereich der Plasmaspiegel liegt, die sich aus therapeutischen Dosen des Arzneimittels beim Menschen ergeben. Acetaminophen wirkt, indem es die Ferryl-Oxo-Radikalform des Häms reduziert und dadurch die Bildung des Hämoproteinradikals verhindert, das die Lipidperoxidation initiiert. Um den Proof of Concept in vivo zu bewerten, haben wir die Wirkung von Acetaminophen in einem Rattenmodell der Rhabdomyolyse bestimmt, bei dem Nierenversagen aus intensivem Vasospasmus resultiert. Acetaminophen blockierte in diesem Modell die Lipidperoxidation und verhinderte das Nierenversagen mit einer Dosis, die Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich für Menschen erzeugte.

Wir haben auch gezeigt, dass N-Acetylcystein (NAC) die Hämoprotein-katalysierte Lipidperoxidation hemmt. Darüber hinaus erhöht die NAC-Verabreichung die Glutathionspiegel in vivo, und Glutathion ist ein Co-Substrat für die Glutathionperoxidasen, die die Peroxidspiegel in der Umgebung der aSAH reduzieren können. Dies ist wichtig, da Paracetamol am wirksamsten bei der Hemmung der Hämoprotein-katalysierten Lipidperoxidation ist, wenn die Peroxidkonzentrationen niedrig sind. Diese konzertierten Beweise bilden die Grundlage für eine Hypothese, dass NAC die Wirksamkeit von Paracetamol als Inhibitor der Hämoprotein-katalysierten Lipidperoxidation bei aSAH verstärken wird.

Diese Ergebnisse liefern die Begründung für eine Pilotstudie, die den Beweis für das Konzept sucht, dass Paracetamol-basierte Therapien die Lipidperoxidation bei Patienten mit Subarachnoidalblutung hemmen können. Die Lipidperoxidation wird durch Analyse von F2-Isoprostanen in der Zerebrospinalflüssigkeit bestimmt. Wenn eine solche Hemmung beobachtet wird, wäre dies eine Grundlage für eine größere multizentrische Untersuchung zur Bewertung der Wirkung auf klinische Endpunkte.

Diese Pilotstudie wird bestimmen, ob APAP, NAC und APAP in Kombination mit NAC die Lipidperoxidation bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung hemmen.