Acetaminofén en aSAH para inhibir la peroxidación lipídica y el vasoespasmo cerebral

La hemorragia subaracnoidea por aneurisma (aSAH) es una forma de accidente cerebrovascular a menudo devastadora con una alta morbilidad y mortalidad a pesar de los avances en el tratamiento quirúrgico. Aproximadamente 30 000 pacientes sufren anualmente aSAH en los EE. UU. Para los pacientes que sobreviven a la hemorragia subaracnoidea inicial, el vasoespasmo cerebral tardío que ocurre entre los días 4 y 14 es la principal causa de discapacidad neurológica y muerte. Un creciente cuerpo de evidencia acusa a la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas como mediadora del vasoespasmo.

La hemoglobina liberada de los glóbulos rojos lisados ​​en el espacio subaracnoideo se oxida, en cuyo estado actúa como una pseudoperoxidasa y genera los radicales proteicos que inducen la peroxidación lipídica. Los isoprostanos F2 formados por esta peroxidación lipídica son constrictores muy potentes de las arteriolas cerebrales. Hemos demostrado un aumento medio de más de 5 veces en F2-isoprostanes en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con aSAH; este aumento es máximo en el momento del vasoespasmo tardío, y el nivel de aumento depende de la gravedad de la aSAH. Presumimos que tales vasoconstrictores son los principales contribuyentes al vasoespasmo producido por las hemoproteínas, la hemoglobina y la mioglobina, en enfermedades en las que se liberan de sus confines celulares.

Hemos descubierto que el paracetamol (APAP) es un potente inhibidor de la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas con un IC50 para hemoglobina de 15 uM, que está en el rango de niveles plasmáticos resultantes de dosis terapéuticas del fármaco en humanos. El acetaminofeno actúa reduciendo la forma del radical ferrilo-oxo del hemo y, por lo tanto, previene la formación del radical hemoproteico que inicia la peroxidación lipídica. Para evaluar la prueba de concepto in vivo, determinamos el efecto del paracetamol en un modelo de rabdomiólisis en ratas en las que la insuficiencia renal se debe a un vasoespasmo intenso. El paracetamol bloqueó la peroxidación de lípidos en este modelo y previno la insuficiencia renal con una dosis que produjo niveles plasmáticos en el rango terapéutico para humanos.

También hemos demostrado que la N-acetilcisteína (NAC) inhibirá la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas. Además, la administración de NAC aumenta los niveles de glutatión in vivo, y el glutatión es un cosustrato para las glutatión peroxidasas que pueden reducir los niveles de peróxidos en el entorno de la aSAH. Esto es importante ya que el paracetamol es más potente para inhibir la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas cuando las concentraciones de peróxido son bajas. Esta evidencia concertada es la base de la hipótesis de que la NAC aumentará la eficacia del paracetamol como inhibidor de la peroxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas en aSAH.

Estos hallazgos brindan la base para un estudio piloto que busca pruebas del concepto de que los regímenes basados ​​en paracetamol pueden inhibir la peroxidación de lípidos en pacientes con hemorragia subaracnoidea. La peroxidación lipídica se determinará mediante análisis de F2-isoprostanos en líquido cefalorraquídeo. Si se observa tal inhibición, eso proporcionaría una base para una investigación multicéntrica más grande para evaluar el efecto en los criterios de valoración clínicos.

Este estudio piloto determinará si APAP, NAC y APAP en combinación con NAC inhibirán la peroxidación lipídica en la hemorragia subaracnoidea por aneurisma.