Az aSAH-ban lévő acetaminofen a lipidperoxidáció és az agyi érgörcs gátlására
A lipid-peroxidáció és az agyi érgörcs gátlása acetaminofen alapú kezeléssel aneurysmális szubarachnoidális vérzésben szenvedő betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az aneurizmális subarachnoidális vérzés (aSAH) a stroke gyakran pusztító formája, amely a sebészeti kezelés előrehaladása ellenére magas morbiditással és mortalitással jár. Évente körülbelül 30 000 beteg szenved aSAH-ban az Egyesült Államokban Azoknál a betegeknél, akik túlélték a kezdeti szubarachnoidális vérzést, a 4-14. napon fellépő késleltetett agyi érgörcs a neurológiai fogyatékosság és halálozás legnagyobb oka. Egyre több bizonyíték bizonyítja, hogy a hemoprotein által katalizált lipidperoxidáció az érgörcs közvetítője.
A lizált vörösvértestekből felszabaduló hemoglobin a szubarachnoidális térben oxidálódik, ebben az állapotban pszeudoperoxidázként működik, és létrehozza a lipidperoxidációt kiváltó fehérjegyököket. Az ezzel a lipid-peroxidációval képződő F2-izoprosztánok erősen összehúzzák az agyi arteriolákat. Kimutattuk, hogy az F2-izoprosztánok átlagosan több mint ötszörösére nőtt az aSAH-ban szenvedő betegek agy-gerincvelői folyadékában; ez a növekedés a késleltetett vazospasmus idején maximális, és a növekedés mértéke az aSAH súlyosságának függvénye. Feltételezzük, hogy az ilyen vazokonstriktorok nagymértékben hozzájárulnak a hemoproteinek, a hemoglobin és a mioglobin által termelt érgörcshöz olyan betegségekben, amelyekben kiszabadulnak sejthatáraikból.
Felfedeztük, hogy az acetaminofen (APAP) a hemoprotein által katalizált lipidperoxidáció erős inhibitora, a hemoglobin IC50-értéke 15 uM, ami a gyógyszer terápiás dózisaiból származó plazmaszintek tartományába esik emberekben. Az acetaminofen a hem ferril-oxo gyök formájának csökkentésével fejti ki hatását, és ezáltal megakadályozza a lipidperoxidációt elindító hemoprotein gyök képződését. A koncepció in vivo bizonyításának értékeléséhez meghatároztuk az acetaminofen hatását a rhabdomyolysis patkánymodelljében, amelyben a veseelégtelenség intenzív érgörcs eredménye. Az acetaminofen blokkolta a lipid-peroxidációt ebben a modellben, és megelőzte a veseelégtelenséget olyan dózissal, amely a plazmaszintet a terápiás tartományban hozta létre az ember számára.
Azt is kimutattuk, hogy az N-acetilcisztein (NAC) gátolja a hemoprotein által katalizált lipidperoxidációt. Ezenkívül a NAC beadása növeli a glutation szintjét in vivo, és a glutation a glutation-peroxidázok társszubsztrátja, amely csökkentheti a peroxidok szintjét az aSAH környezetében. Ez azért fontos, mert az acetaminofén a leghatékonyabban gátolja a hemoprotein által katalizált lipidperoxidációt, amikor a peroxid koncentrációja alacsony. Ez az összehangolt bizonyíték az alapja annak a hipotézisnek, hogy a NAC fokozni fogja az acetaminofen hatékonyságát a hemoprotein által katalizált lipidperoxidáció inhibitoraként aSAH-ban.
Ezek a megállapítások adnak okot egy kísérleti tanulmányhoz, amely annak az elképzelésnek a bizonyítására törekszik, hogy az acetaminofen alapú kezelések gátolhatják a lipidperoxidációt a subarachnoidális vérzésben szenvedő betegeknél. A lipid-peroxidációt a cerebrospinális folyadékban lévő F2-izoprosztánok analízisével határozzák meg. Ha ilyen gátlás tapasztalható, az alapot adna egy nagyobb, többközpontú vizsgálathoz a klinikai végpontokra gyakorolt hatás felmérésére.
Ez a kísérleti tanulmány azt fogja meghatározni, hogy az APAP, NAC és APAP NAC-val kombinálva gátolja-e a lipidperoxidációt aneurizmális szubarachnoidális vérzésben.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Egyesült Államok, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor ≥ 20 év
- Fisher Grade III vagy III + IV SAH a CT felvételen alapuló
- Az aneurizma a SAH után 72 órán belül levágással vagy feltekeréssel biztosított
- Intrakraniális aneurizma angiográfiával vagy CTA-val igazolt
- Ventriculostomia jelenléte külső kamrai drenázshoz (EVD) a randomizáció előtt
Kizárási kritériumok:
- Hozzájárulás elérhetetlen
- Beiratkozás egy másik intervenciós vizsgálatba
- A beteg terhes vagy szoptat
- Ismert társbetegségek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményét
- A CTA ellenjavallata
- Szérum kreatinin > 1,4
- Dokumentált allergia jódtartalmú kontrasztanyagra, amely nem kezelhető megfelelően premedikációval
- Dokumentált allergia és/vagy intolerancia az ApAP-ra
- Kiindulási májbetegség
- A közelmúltban előfordult alkoholfogyasztás, dokumentált ALT vagy AST normál laboratóriumi értékek felett
- Az alultápláltság és a normál laboratóriumi értékek alatti szérumalbuminszint csökkenése dokumentált anamnézisében
- Dokumentált abnormális vérlemezkeszám a normál laborértékek alatt
- Dokumentált abnormális PT vagy a normál laboratóriumi értékek feletti PTT
- Aktív asztma anamnézisében vagy bizonyítékaiban
- Dokumentált allergia és/vagy intolerancia az N-acetilciszteinnel szemben
- Jelenleg fenitoint, karbamazepint vagy fenobarbitált szed
- Jelenleg izoniazidot szed (INH, Lanzid, Nydrazid)
- Súlyos életveszélyes szövődmények, amelyek a standard aneurizma kezelésekből erednek, és valószínűleg megakadályozzák a vizsgálat befejezését
- A vizsgálatra a vizsgáló(k) véleménye szerint alkalmatlan beteg
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Tényező hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Placebók az acetaminofenre és az N-acetilciszteinre
|
Placebók az acetaminofenre és az N-acetilciszteinre
|
|
Aktív összehasonlító: Acetaminofen és N-acetilcisztein placebo
Acetaminofen 1 g 6 óránként és N-acetilcisztein placebo
|
Acetaminofen 1 g 6 óránként és N-acetilcisztein placebo
|
|
Aktív összehasonlító: N-acetilcisztein és acetaminofen
N-acetilcisztein IV infúzió 0,5 g óránként és acetaminofen placebo
|
N-acetilcisztein IV infúzió 0,5 g óránként és acetaminofen placebo
|
|
Aktív összehasonlító: 1 gramm acetaminofen és N-acetilcisztein
Acetaminofen 1 g 6 óránként, plusz N-acetilcisztein IV infúzió 0,5 g óránként
|
Acetaminofen 1 g 6 óránként, plusz N-acetilcisztein IV infúzió 0,5 g óránként
|
|
Aktív összehasonlító: 1,5 gramm acetaminofen és N-acetilcisztein
Acetaminofen 1,5 g 6 óránként, plusz N-acetilcisztein IV infúzió 0,5 g óránként
|
Acetaminofen 1,5 g 6 óránként, plusz N-acetilcisztein IV infúzió 0,5 g óránként
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A vizsgálat célja annak meghatározása, hogy az APAP, a NAC és az APAP NAC-val gátolja-e a lipidperoxidációt (aSAH-ban), az F2-IsoP-ket biomarkerként használva a lipidperoxidációhoz. Az F2-IsoP-kre gyakorolt hatás lesz a vizsgálat elsődleges végpontja.
Időkeret: 21 nap
|
21 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Annak meghatározására, hogy az APAP és az APAP NAC-val gátolja-e az érgörcsöt és az agyi iszkémiát aSAH-ban, CTA w/perfúziós képalkotással vagy MRI-vel és diffúziós súlyozott képekkel értékelve.
Időkeret: 8 +/- nap
|
8 +/- nap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Matthew Fusco, MD, Vanderbilt University Medical Center
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Patológiás folyamatok
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Érrendszeri betegségek
- Cerebrovaszkuláris rendellenességek
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Intrakraniális vérzések
- Vérzés
- Subarachnoidális vérzés
- Vasospasmus, intrakraniális
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Perifériás idegrendszeri szerek
- Vírusellenes szerek
- Fájdalomcsillapítók
- Érzékszervi rendszer ügynökei
- Fájdalomcsillapítók, nem kábító
- Lázcsillapítók
- Védőszerek
- Légzőrendszeri szerek
- Antioxidánsok
- Ellenszerek
- Szabadgyökfogók
- Nyomtatók
- Acetaminofen
- Acetilcisztein
- N-monoacetil-cisztin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- NIH P50 GM015431
- VUMCIRB060556
- P50GM015431 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .