기능영상과 종양생물학을 이용한 두경부암의 화학방사선요법 후 결과 예측

배경 및 설정

1.1. 소개

동시(화학) 방사선 요법(CRT)은 국소적으로 진행된 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 환자를 위한 현재 치료 표준입니다. 중요한 기능적 구조와 종양의 근접성은 치료를 매우 복잡하게 만듭니다. 지난 10년 동안 국소 제어율이 개선되었지만, 치료 관련 독성은 구강건조증 및 삼킴곤란으로 심각할 수 있어 환자의 삶의 질을 심각하게 복잡하게 만들 수 있습니다.

또한, 이러한 종양이 위치와 기본 조직학에서 동일할 수 있지만 치료에 대한 반응이 크게 다르다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. 이것은 환자의 하위 그룹에 대해 덜 강렬하고 결과적으로 덜 독성인 치료 일정을 사용하여 동등한 국소 제어 비율을 달성할 수 있음을 의미합니다. 이는 현재 치료가 분명히 불충분한 후속 조치 동안 국소 재발이 발생한 환자 그룹과 대조적입니다. 이 환자들은 더 집중적인 치료 일정, 즉 더 높은 선량의 방사선으로부터 혜택을 받을 수 있습니다.

치료에 대한 민감도의 이러한 차이는 생물학적, 분자적 및 유전적 요인의 차이로 설명될 수 있습니다. 임상 매개변수만으로는 반응 예측에 충분하지 않습니다. 다양한 분자 및 유전적 요인을 식별하면 반응 예측의 정확도를 높이고 이러한 요인을 기반으로 각 환자에게 보다 개별적으로 치료를 맞춤화하는 데 도움이 됩니다. 따라서 우리는 전리 방사선 후 반응 예측에 큰 가능성을 보여주는 잘 정의된 분자 및 이미징 매개변수를 통합한 예후 및 예측 모델을 개발하고자 합니다.

1.2. 유전 및 분자 종양 특성

추가 조사를 원하는 첫 번째 매개변수는 종양 저산소증입니다. 저산소증은 종양의 공격성을 증가시키고 방사선 감수성을 감소시키는 요인으로 확인되었습니다. 과거에는 생물학적으로 관련된 종양 저산소증을 감지하기 위해 여러 가지 기술이 적용되었지만 오늘날 일상적인 임상 실습에서는 그 중 어느 것도 사용되지 않습니다. 최근 Toustrup et al.에 의해 PCR(polymerase chain reaction) 기반 저산소증 분류 유전자 시그니처가 발표되었습니다. 이 분류기를 통해 생물학적으로 관련된 종양 저산소증과 결과적으로 종양의 공격성과 전리 방사선에 대한 내성을 연구할 수 있습니다. 이 분석은 치료 전에 얻은 생검에서 수행됩니다. 이 생검 물질의 일부는 또한 우리의 바이오뱅크에 저장됩니다. 이는 잘 정의되고 구조화된 환자 데이터베이스에서 유망한 분자 및 유전학 매개변수(예: p16의 HPV 관련 과발현)에 대한 향후 연구를 촉진할 것입니다.

1.3. 이미징 매개변수

이러한 중요한 분자 및 유전적 종양 특성 외에도 몇 가지 기능적 이미징 매개 변수도 모델에 포함될 것입니다. 해부학적 이미징과 달리 기능적 이미징 양식은 종양의 기본 생물학적 활동 및 미세 구조에 대한 더 깊은 통찰력을 제공합니다.

확산 가중 자기 공명 영상(DWI)은 물 양성자의 무작위 변위를 기반으로 조직을 특성화할 수 있습니다. 이 변위는 겉보기 확산 계수(ADC)를 사용하여 정량화할 수 있습니다. HNSCC에 대한 예비 연구는 치료 초기 및 치료 후 반복적인 DWI의 예후 및 예측 가능성을 입증했습니다.

동적 대비 강화 자기 공명 영상(DCE-MRI)은 전리 방사선에 대한 반응의 초기 지표로서 큰 가능성을 보여주는 두 번째 기술입니다. 많은 악성 종양이 신생혈관 또는 혈관신생을 나타냅니다. 그러나 이러한 프로세스에는 결함이 있으며 결과적으로 이러한 새로 합성된 용기는 높은 투과성, 비틀림 및 일반적으로 열악한 기능을 나타냅니다. 이는 종양 세포에 대한 산소 공급 부족을 초래하여 종양의 방사선 치료 효과를 손상시킬 수 있습니다. 따라서 DCE-MRI로 평가한 종양의 혈관 특성은 공격성의 예후 지표를 입증할 수 있습니다.

연구 목적

2.1. 주요 목표

이 연구의 주요 목적은 임상적, 분자적 및 방사선학적 예측 인자를 국소 제어 및 무병 생존에 의해 정의된 결과와 연관시키는 것입니다. 이러한 방식으로 우리는 예후/예측 모델을 개발할 것입니다. 예측 모델은 최적화된 치료를 보장하고 과소 및 과잉 치료를 피하는 치료의 개별화에 중요한 역할을 할 것입니다.

2.2. 보조 목표

• 우리는 잘 정의된 환자 모집단에서 이미징과 분자/유전 마커를 연관시켜 종양 생물학 및 미세구조에 대한 새로운 통찰력을 얻고자 합니다.
• 다양한 이미징 기술을 검증하고 싶습니다.
• 우리는 이 연구에서 얻은 조직을 우리의 바이오뱅크에 저장함으로써 미래에 저산소증과 다른 예측 바이오마커 사이의 상관관계를 만들고자 합니다.

연구 설계

우리는 다학제적 상담 후 결정된 바에 따라 동시 화학방사선요법으로 치료될 국소 진행성 두경부암 환자를 전향적으로 포함하는 연구를 설정할 것을 제안합니다. 재판의 개요는 아래 그림에 나와 있습니다. 자격이 있다고 인정되는 모든 환자(비전이성 국소 진행성 두경부 편평 세포 암종, 화학방사선 요법으로 치료, 카르노프스키 수행 상태 ≥ 70% 및 ≥ 18세)는 서면 사전 동의 후에 포함됩니다. 후두경 검사, 목 CT, 목 MRI 및 PET-CT를 사용한 병기 결정이 일상적으로 수행됩니다.

CRT 치료는 가속화된 과분할 일정을 사용하여 최대 72Gy의 방사선 요법으로 구성됩니다. 치료 1일 및 22일 100mg/m²의 시스플라틴이 투여됩니다.

종양 생검은 치료 며칠 전에 얻을 것입니다. 저산소증 유전자 발현 프로필은 종양 물질(개별적으로 또는 하나의 이진 변수를 통해 그룹으로 분석할 수 있는 PCR의 15개 유전자)에서 파생됩니다.

RNA 및 DNA 추출에 사용되는 조직은 종양 존재를 확인하는 H&E 염색 옆에 있어야 합니다. 생검에서 양쪽 끝이 잘리고 파라핀으로 고정됩니다. 이 조직은 바이오뱅크에 보관됩니다. 조직의 중간 부분은 나중에 RNA에 저장되며 일부는 DNA와 RNA를 추출하는 데 사용됩니다. RNA는 저산소 분류기에 대한 qPCR 분석을 수행하기 위해 cDNA를 합성하는 데 사용됩니다.

환자는 또한 CRT 시작 전과 3주 후에 DWI MRI 및 DCE 이미징을 받게 됩니다. 병변은 기본 DWI 및 DCE-MRI 이미지에서 종양에 대한 관심 영역(ROI)의 수동 묘사에 의해 정량적으로 평가됩니다. ADC 값과 (반) 정량적 DCE 매개변수가 각각 계산됩니다.

위에서 설명한 모든 데이터는 사용 가능한 임상 데이터와 함께 예후 모델에 통합됩니다.