Prédiction des résultats après chimioradiothérapie pour le cancer de la tête et du cou à l'aide de l'imagerie fonctionnelle et de la biologie tumorale

CONTEXTE ET CONTEXTE

1.1. Introduction

La (chimio-) radiothérapie (CRT) concomitante est la norme de soins actuelle pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé (HNSCC). La proximité de structures fonctionnelles importantes avec la tumeur rend cependant le traitement très complexe. Alors que les taux de contrôle locorégional se sont améliorés au cours de la dernière décennie, la toxicité liée au traitement peut être sévère, la xérostomie et la dysphagie compliquant gravement la qualité de vie du patient.

En outre, il devient de plus en plus clair que si ces tumeurs peuvent être identiques en termes de localisation et d'histologie de base, leur réponse au traitement diffère grandement. Cela implique que pour un sous-groupe de patients, des taux de contrôle locorégionaux égaux pourraient être atteints en utilisant un schéma de traitement moins intense et par conséquent moins toxique. Ceci contrairement au groupe de patients qui développent une récidive locorégionale au cours du suivi, pour qui le traitement actuel est apparemment insuffisant. Ces patients pourraient bénéficier d'un schéma de traitement plus intense, c'est-à-dire d'une dose de rayonnement plus élevée.

Ces différences de sensibilité au traitement peuvent s'expliquer par des variations de facteurs biologiques, moléculaires et génétiques. Les paramètres cliniques seuls sont insuffisants pour prédire la réponse. L'identification des différents facteurs moléculaires et génétiques nous aiderait à augmenter la précision de la prédiction de la réponse et, sur la base de ces facteurs, à adapter le traitement plus individuellement à chaque patient. Par conséquent, nous voulons développer un modèle pronostique et prédictif incorporant des paramètres moléculaires et d'imagerie bien définis qui s'avèrent très prometteurs dans la prédiction de la réponse après un rayonnement ionisant.

1.2. Caractéristiques génétiques et moléculaires de la tumeur

Le premier paramètre que nous souhaitons approfondir est l'hypoxie tumorale. L'hypoxie a été identifiée comme un facteur qui augmente l'agressivité tumorale et diminue la radiosensibilité. Dans le passé, plusieurs techniques ont été appliquées pour détecter l'hypoxie tumorale biologiquement pertinente, mais aucune d'entre elles n'est utilisée aujourd'hui dans la pratique clinique de routine. Récemment, une signature génétique de classificateur d'hypoxie basée sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) a été publiée par Toustrup et al. Ce classificateur nous permet d'étudier l'hypoxie tumorale biologiquement pertinente et par conséquent l'agressivité tumorale et la résistance aux irradiations ionisantes. Cette analyse sera effectuée sur des biopsies obtenues avant le traitement. Une partie de ce matériel de biopsie sera également stockée dans notre biobanque. Cela facilitera les recherches futures sur des paramètres moléculaires et génétiques prometteurs (comme la surexpression de p16 corrélée au VPH par exemple) sur une base de données de patients bien définie et structurée.

1.3. Paramètres d'imagerie

Outre ces caractéristiques tumorales moléculaires et génétiques importantes, plusieurs paramètres d'imagerie fonctionnelle seront également inclus dans notre modèle. Contrairement à l'imagerie anatomique, les modalités d'imagerie fonctionnelle nous fournissent un aperçu plus approfondi de l'activité biologique et de la microstructure sous-jacentes de la tumeur.

L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (DWI) peut caractériser les tissus en fonction du déplacement aléatoire des protons de l'eau. Ce déplacement peut être quantifié à l'aide du coefficient de diffusion apparent (ADC). Des études préliminaires sur le HNSCC ont démontré le potentiel pronostique et prédictif de la CFA répétitive tôt pendant et après le traitement.

L'imagerie par résonance magnétique à contraste dynamique (DCE-MRI) est une deuxième technique très prometteuse en tant qu'indicateur précoce de la réponse aux rayonnements ionisants. De nombreuses tumeurs malignes manifestent une néovascularisation ou une angiogenèse. Ces processus sont cependant défectueux et, par conséquent, ces vaisseaux nouvellement synthétisés manifestent une perméabilité élevée, une tortuosité et généralement une mauvaise fonctionnalité. Cela pourrait entraîner une mauvaise alimentation en oxygène des cellules tumorales, ce qui pourrait compromettre l'efficacité de la radiothérapie de la tumeur. Ainsi, les propriétés vasculaires d'une tumeur, évaluées par DCE-IRM, pourraient s'avérer un indicateur pronostique de son agressivité.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

2.1. Objectifs principaux

L'objectif principal de cette étude est de corréler les prédicteurs cliniques, moléculaires et radiologiques avec les résultats, tels que définis par le contrôle locorégional et la survie sans maladie. Nous développerons ainsi un modèle pronostique/prédictif. Le modèle prédictif jouera un rôle déterminant dans l'individualisation du traitement assurant un traitement optimisé et évitant le sous-traitement et le surtraitement.

2.2. Objectifs secondaires

• Nous souhaitons obtenir de nouvelles informations sur la biologie et la microstructure des tumeurs en corrélant l'imagerie et les marqueurs moléculaires/génétiques dans une population de patients bien définie.
• Nous voulons valider les différentes techniques d'imagerie.
• Nous voulons faire une corrélation entre l'hypoxie et d'autres biomarqueurs prédictifs à l'avenir, en stockant le tissu obtenu dans cette étude dans notre biobanque.

ÉTUDIER LE DESIGN

Nous proposons de monter une étude où nous inclurons prospectivement des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé qui seront traités par chimioradiothérapie concomitante comme décidé après concertation multidisciplinaire. Un aperçu de l'essai est présenté dans la figure ci-dessous. Tous les patients reconnus éligibles (carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé non métastatique, traité par chimioradiothérapie, indice de performance Karnofsky ≥ 70 % et ≥ 18 ans) seront inclus après consentement éclairé écrit. Une stadification avec une laryngoscopie, un scanner du cou, une IRM du cou et un PET-CT seront systématiquement réalisés.

Le traitement CRT consiste en une radiothérapie jusqu'à 72 Gy selon un schéma hyperfractionné accéléré. Jour 1 et jour 22 du traitement Cisplatine à 100mg/m² sera administré.

Des biopsies tumorales seront obtenues quelques jours avant le traitement. Le profil d'expression des gènes de l'hypoxie sera issu du matériel tumoral (15 gènes en PCR pouvant être analysés individuellement ou en groupe via une variable binaire).

Le tissu utilisé pour l'extraction de l'ARN et de l'ADN doit être flanqué d'une coloration H&E confirmant la présence de la tumeur. A partir de la biopsie les deux extrémités seront coupées et fixées en paraffine. Ce tissu sera stocké dans la biobanque. La partie médiane du tissu sera stockée dans l'ARN plus tard et sera utilisée en partie pour extraire l'ADN et l'ARN. L'ARN sera utilisé pour synthétiser l'ADNc afin d'effectuer l'analyse qPCR pour le classificateur hypoxique.

Les patients subiront également une IRM DWI et une imagerie DCE avant et 3 semaines après CRT. Les lésions seront évaluées quantitativement par délimitation manuelle des régions d'intérêt (ROI) sur la tumeur sur les images natives DWI et DCE-MRI. Les valeurs ADC et les paramètres DCE (semi-) quantitatifs seront calculés respectivement.

Toutes les données décrites ci-dessus seront intégrées dans le modèle pronostique avec les données cliniques disponibles.