Predicción del resultado después de la quimiorradioterapia para el cáncer de cabeza y cuello utilizando imágenes funcionales y biología tumoral

ANTECEDENTES Y ESCENARIO

1.1. Introducción

La (quimio-) radioterapia (CRT) concurrente es el tratamiento estándar actual para pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado (HNSCC). Sin embargo, la proximidad de importantes estructuras funcionales con el tumor hace que el tratamiento sea muy complejo. Si bien las tasas de control locorregional han mejorado durante la última década, la toxicidad relacionada con el tratamiento puede ser grave con xerostomía y disfagia, lo que complica gravemente la calidad de vida del paciente.

Además, se vuelve cada vez más claro que, si bien estos tumores pueden ser idénticos en ubicación e histología básica, su respuesta al tratamiento es muy diferente. Esto implica que para un subgrupo de pacientes, se podrían lograr tasas de control locorregional iguales usando un programa de tratamiento menos intenso y, en consecuencia, menos tóxico. Esto en contraste con el grupo de pacientes que desarrollan una recurrencia locorregional durante el seguimiento, para quienes el tratamiento actual aparentemente es insuficiente. Estos pacientes podrían beneficiarse de un programa de tratamiento más intenso, es decir, una mayor dosis de radiación.

Estas diferencias en la sensibilidad al tratamiento pueden explicarse por variaciones en factores biológicos, moleculares y genéticos. Los parámetros clínicos por sí solos son insuficientes para la predicción de la respuesta. La identificación de los diferentes factores moleculares y genéticos nos ayudaría a aumentar la precisión de la predicción de la respuesta y, en función de estos factores, adaptar el tratamiento de forma más individual a cada paciente. Por lo tanto, queremos desarrollar un modelo pronóstico y predictivo que incorpore parámetros moleculares y de imagen bien definidos que muestren una gran promesa en la predicción de respuesta después de la radiación ionizante.

1.2. Características genéticas y moleculares del tumor

El primer parámetro que queremos investigar más a fondo es la hipoxia tumoral. La hipoxia ha sido identificada como un factor que aumenta la agresividad tumoral y disminuye la radiosensibilidad. En el pasado se han aplicado varias técnicas para detectar la hipoxia tumoral biológicamente relevante, pero ninguna de ellas se utiliza hoy en día en la práctica clínica habitual. Recientemente, Toustrup et al. publicaron una firma del gen clasificador de hipoxia basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Este clasificador nos permite estudiar la hipoxia tumoral biológicamente relevante y, en consecuencia, la agresividad tumoral y la resistencia a la radiación ionizante. Este análisis se realizará sobre biopsias obtenidas antes del tratamiento. Parte de este material de biopsia también se almacenará en nuestro biobanco. Esto facilitará la investigación futura sobre parámetros moleculares y genéticos prometedores (como la sobreexpresión de p16 correlacionada con el VPH, por ejemplo) en una base de datos de pacientes bien definida y estructurada.

1.3. Parámetros de imagen

Además de estas importantes características moleculares y genéticas del tumor, también se incluirán en nuestro modelo varios parámetros de imágenes funcionales. A diferencia de las imágenes anatómicas, las modalidades de imágenes funcionales nos brindan una visión más profunda de la microestructura y la actividad biológica subyacente del tumor.

La resonancia magnética ponderada por difusión (DWI) puede caracterizar tejidos en función del desplazamiento aleatorio de protones de agua. Este desplazamiento se puede cuantificar utilizando el coeficiente de difusión aparente (ADC). Los estudios preliminares en HNSCC han demostrado el potencial pronóstico y predictivo de DWI repetitivo temprano durante y después del tratamiento.

La resonancia magnética mejorada con contraste dinámico (DCE-MRI) es una segunda técnica, que muestra una gran promesa como un indicador temprano de la respuesta a la radiación ionizante. Muchos tumores malignos manifiestan neovascularización o angiogénesis. Sin embargo, estos procesos son defectuosos y, como resultado, estos vasos recién sintetizados manifiestan una alta permeabilidad, tortuosidad y, en general, una funcionalidad deficiente. Esto podría resultar en un suministro deficiente de oxígeno a las células tumorales, lo que puede comprometer la efectividad del tratamiento de radiación del tumor. Por tanto, las propiedades vasculares de un tumor, evaluadas con DCE-MRI, podrían ser un indicador pronóstico de su agresividad.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

2.1. Objetivos principales

El objetivo principal de este estudio es correlacionar predictores clínicos, moleculares y radiológicos con el resultado, definido por el control locorregional y la supervivencia libre de enfermedad. De esta forma desarrollaremos un modelo pronóstico/predictivo. El modelo predictivo será fundamental en la individualización del tratamiento asegurando un tratamiento optimizado y evitando el tratamiento insuficiente y excesivo.

2.2. Objetivos secundarios

• Queremos obtener nuevos conocimientos sobre la biología y la microestructura del tumor mediante la correlación de imágenes y marcadores moleculares/genéticos en una población de pacientes bien definida.
• Queremos validar las diferentes técnicas de imagen.
• Queremos hacer una correlación entre la hipoxia y otros biomarcadores predictivos en el futuro, almacenando el tejido obtenido en este estudio en nuestro biobanco.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Proponemos establecer un estudio en el que prospectivamente incluiremos pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado que serán tratados con quimiorradioterapia concurrente según se decida después de una consulta multidisciplinaria. Un esquema del ensayo se presenta en la siguiente figura. Todos los pacientes reconocidos elegibles (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado no metastásico, tratados con quimiorradioterapia, estado funcional de Karnofsky ≥ 70% y ≥ 18 años) serán incluidos después del consentimiento informado por escrito. La estadificación con una laringoscopia, una TC de cuello, una RM de cuello y una PET-TC se realizarán de forma rutinaria.

El tratamiento con CRT consiste en radioterapia de hasta 72 Gy utilizando un programa hiperfraccionado acelerado. El día 1 y el día 22 del tratamiento se administrará Cisplatino a 100mg/m².

Se obtendrán biopsias del tumor unos días antes del tratamiento. El perfil de expresión del gen de hipoxia se derivará del material tumoral (15 genes en PCR que se pueden analizar individualmente o como grupo a través de una variable binaria).

El tejido utilizado para la extracción de ARN y ADN debe estar flanqueado por tinción H&E que confirme la presencia del tumor. De la biopsia se cortarán los dos extremos y se fijarán en parafina. Este tejido se almacenará en el biobanco. La parte media del tejido se almacenará en ARN más tarde y se utilizará en parte para extraer ADN y ARN. El ARN se utilizará para sintetizar ADNc para realizar el análisis de qPCR para el clasificador hipóxico.

Los pacientes también se someterán a una resonancia magnética DWI y DCE antes y 3 semanas después de la TRC. Las lesiones se evaluarán cuantitativamente mediante la delimitación manual de las regiones de interés (ROI) sobre el tumor en las imágenes DWI y DCE-MRI nativas. Los valores ADC y los parámetros DCE (semi)cuantitativos se calcularán respectivamente.

Todos los datos descritos anteriormente se integrarán en el modelo de pronóstico junto con los datos clínicos disponibles.