Прогнозирование исхода после химиолучевой терапии рака головы и шеи с использованием функциональной визуализации и биологии опухоли

ФОН И НАСТРОЙКА

1.1. Введение

Сопутствующая (химио-) лучевая терапия (ХЛТ) является текущим стандартом лечения пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ). Однако близость важных функциональных структур к опухоли делает лечение очень сложным. Хотя за последнее десятилетие показатели локорегионарного контроля улучшились, токсичность, связанная с лечением, может быть тяжелой с ксеростомией и дисфагией, серьезно ухудшающими качество жизни пациента.

Кроме того, становится все более очевидным, что хотя эти опухоли могут быть идентичными по расположению и гистологии, их реакция на лечение сильно различается. Это означает, что для подгруппы пациентов можно было бы достичь равных показателей локорегионарного контроля при использовании менее интенсивного и, следовательно, менее токсичного режима лечения. Это отличается от группы пациентов, у которых во время наблюдения развивается локорегиональный рецидив, для которых текущее лечение явно недостаточно. Этим пациентам может помочь более интенсивный график лечения, то есть более высокая доза облучения.

Эти различия в чувствительности к лечению можно объяснить различиями в биологических, молекулярных и генетических факторах. Одних только клинических параметров недостаточно для прогнозирования ответа. Выявление различных молекулярных и генетических факторов поможет нам повысить точность прогнозирования ответа и на основе этих факторов адаптировать лечение к каждому пациенту более индивидуально. Поэтому мы хотим разработать прогностическую и прогностическую модель, включающую четко определенные молекулярные параметры и параметры визуализации, которые демонстрируют большие перспективы в прогнозировании ответа после ионизирующего излучения.

1.2. Генетические и молекулярные характеристики опухолей

Первым параметром, который мы хотим исследовать дальше, является гипоксия опухоли. Гипоксия была идентифицирована как фактор, повышающий агрессивность опухоли и снижающий радиочувствительность. В прошлом применялось несколько методов для выявления биологически значимой гипоксии опухоли, но сегодня ни один из них не используется в рутинной клинической практике. Недавно Toustrup et al. опубликовали сигнатуру гена классификатора гипоксии на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот классификатор позволяет изучать биологически значимую гипоксию опухоли и, следовательно, ее агрессивность и устойчивость к ионизирующему облучению. Этот анализ будет проводиться на биоптатах, полученных до лечения. Часть этого биопсийного материала также будет храниться в нашем биобанке. Это облегчит будущие исследования многообещающих молекулярных и генетических параметров (таких как, например, сверхэкспрессия p16, коррелирующая с ВПЧ) в четко определенной и структурированной базе данных пациентов.

1.3. Параметры изображения

Помимо этих важных молекулярных и генетических характеристик опухоли, в нашу модель также будут включены несколько параметров функциональной визуализации. В отличие от анатомической визуализации, методы функциональной визуализации дают нам более глубокое понимание лежащей в основе биологической активности и микроструктуры опухоли.

Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография (DWI) может характеризовать ткани на основе случайного смещения протонов воды. Это смещение можно количественно определить с помощью кажущегося коэффициента диффузии (ADC). Предварительные исследования при ПРГШ продемонстрировали прогностический и прогностический потенциал повторных ДВИ в начале и после лечения.

Магнитно-резонансная томография с динамическим контрастированием (DCE-MRI) является вторым методом, который показывает большие перспективы в качестве раннего индикатора реакции на ионизирующее излучение. Многие злокачественные опухоли проявляют неоваскуляризацию или ангиогенез. Однако эти процессы имеют недостатки, и в результате эти вновь синтезированные сосуды проявляют высокую проницаемость, извилистость и, как правило, плохую функциональность. Это может привести к плохому снабжению опухолевых клеток кислородом, что может поставить под угрозу эффективность лучевой терапии опухоли. Следовательно, сосудистые свойства опухоли, оцениваемые с помощью ДКЭ-МРТ, могут служить прогностическим показателем ее агрессивности.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Основные цели

Основная цель этого исследования - сопоставить клинические, молекулярные и радиологические предикторы с исходом, определяемым локорегионарным контролем и безрецидивной выживаемостью. Таким образом, мы разработаем прогностическую/прогностическую модель. Прогностическая модель будет играть важную роль в индивидуализации лечения, обеспечивая его оптимизацию и избегая недостаточного или чрезмерного лечения.

2.2. Второстепенные цели

• Мы хотим получить новое представление о биологии и микроструктуре опухоли, сопоставив визуальные и молекулярные/генетические маркеры в четко определенной популяции пациентов.
• Мы хотим проверить различные методы визуализации.
• Мы хотим установить корреляцию между гипоксией и другими прогностическими биомаркерами в будущем, сохранив ткань, полученную в этом исследовании, в нашем биобанке.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы предлагаем организовать исследование, в которое мы проспективно включим пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи, которые будут получать одновременную химиолучевую терапию в соответствии с решением после междисциплинарной консультации. Схема судебного разбирательства представлена ​​на рисунке ниже. Все пациенты, признанные подходящими (безметастатический местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи, пролеченные химиолучевой терапией, состояние здоровья по Карновскому ≥ 70% и возраст ≥ 18 лет), будут включены после письменного информированного согласия. Стадирование с ларингоскопией, КТ шеи, МРТ шеи и ПЭТ-КТ будет проводиться в обычном порядке.

Лечение СРТ состоит из лучевой терапии до 72 Гр по ускоренному гиперфракционированному графику. На 1-й и 22-й день лечения будет вводиться цисплатин в дозе 100 мг/м².

Биопсия опухоли будет получена за несколько дней до лечения. Профиль экспрессии генов гипоксии будет получен из опухолевого материала (15 генов на ПЦР, которые можно анализировать по отдельности или как группу с помощью одной бинарной переменной).

Ткань, используемая для выделения РНК и ДНК, должна быть окружена окрашиванием H&E, подтверждающим наличие опухоли. От биоптата отрезают два конца и фиксируют в парафине. Эта ткань будет храниться в биобанке. Средняя часть ткани будет сохранена в РНК позже и будет частично использоваться для выделения ДНК и РНК. РНК будет использоваться для синтеза кДНК для проведения количественной ПЦР-анализа для классификатора гипоксии.

Пациенты также будут проходить МРТ DWI и визуализацию DCE до и через 3 недели после начала CRT. Поражения будут количественно оцениваться путем ручного определения областей интереса (ROI) над опухолью на нативных изображениях DWI и DCE-MRI. Значения ADC и (полу-) количественные параметры DCE будут рассчитаны соответственно.

Все вышеописанные данные будут интегрированы в прогностическую модель вместе с имеющимися клиническими данными.