Förutsägelse av resultat efter kemoradioterapi för huvud- och halscancer med hjälp av funktionell bildbehandling och tumörbiologi

BAKGRUND OCH INSTÄLLNING

1.1. Introduktion

Samtidig (kemo-) strålbehandling (CRT) är den nuvarande standarden för vård för patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC). Närheten till viktiga funktionella strukturer med tumören gör behandlingen dock mycket komplex. Även om frekvensen av lokalkontroll har förbättrats under det senaste decenniet, kan behandlingsrelaterad toxicitet vara allvarlig med xerostomi och dysfagi som allvarligt komplicerar patientens livskvalitet.

Vidare blir det allt tydligare att även om dessa tumörer kan vara identiska i lokalisering och grundläggande histologi, skiljer sig deras svar på behandling mycket. Detta innebär att för en undergrupp av patienter kan lika lokala kontrollfrekvenser uppnås med ett mindre intensivt och följaktligen mindre toxiskt behandlingsschema. Detta till skillnad från den patientgrupp som utvecklar ett lokoregionalt återfall vid uppföljning, för vilka nuvarande behandling uppenbarligen är otillräcklig. Dessa patienter kan ha nytta av ett mer intensivt behandlingsschema, det vill säga en högre dos av strålning.

Dessa skillnader i känslighet för behandling kan förklaras av variationer i biologiska, molekylära och genetiska faktorer. Enbart kliniska parametrar är otillräckliga för svarsförutsägelse. Att identifiera de olika molekylära och genetiska faktorerna skulle hjälpa oss att öka noggrannheten i svarsprediktionen och baserat på dessa faktorer skräddarsy behandlingen mer individuellt för varje patient. Därför vill vi utveckla en prognostisk och prediktiv modell som inkluderar väldefinierade molekylära parametrar och avbildningsparametrar som visar mycket lovande i responsprediktion efter joniserande strålning.

1.2. Genetiska och molekylära tumöregenskaper

Den första parametern vi vill undersöka vidare är tumörhypoxi. Hypoxi har identifierats som en faktor som ökar tumörens aggressivitet och minskar strålkänsligheten. Tidigare har flera tekniker använts för att upptäcka biologiskt relevant tumörhypoxi, men ingen av dem används idag i rutinmässig klinisk praxis. Nyligen publicerades en polymeraskedjereaktion (PCR)-baserad hypoxiklassificerande gensignatur av Toustrup et al. Denna klassificerare tillåter oss att studera biologiskt relevant tumörhypoxi och följaktligen tumöraggressivitet och motståndskraft mot joniserande bestrålning. Denna analys kommer att utföras på biopsier som erhållits före behandling. En del av detta biopsimaterial kommer också att lagras i vår biobank. Detta kommer att underlätta framtida forskning om lovande molekylära och genetiska parametrar (såsom HPV-korrelerat överuttryck av p16 till exempel) på en väldefinierad och strukturerad patientdatabas.

1.3. Avbildningsparametrar

Bortsett från dessa viktiga molekylära och genetiska tumöregenskaper kommer flera funktionella avbildningsparametrar också att inkluderas i vår modell. I motsats till anatomisk avbildning ger funktionella avbildningsmodaliteter oss en djupare insikt i tumörens underliggande biologiska aktivitet och mikrostruktur.

Diffusionsviktad magnetisk resonanstomografi (DWI) kan karakterisera vävnader baserat på slumpmässig förskjutning av vattenprotoner. Denna förskjutning kan kvantifieras med hjälp av den skenbara diffusionskoefficienten (ADC). Preliminära studier i HNSCC har visat den prognostiska och prediktiva potentialen för repetitiv DWI tidigt under och efter behandling.

Dynamisk kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (DCE-MRI) är en andra teknik som visar mycket lovande som en tidig indikator på svar på joniserande strålning. Många maligna tumörer uppvisar neovaskularitet eller angiogenes. Dessa processer är emellertid bristfälliga och som ett resultat uppvisar dessa nysyntetiserade kärl en hög permeabilitet, slingrande och allmänt dålig funktionalitet. Detta kan resultera i dålig syretillförsel till tumörcellerna, vilket kan äventyra effektiviteten av strålbehandling av tumören. Därför kan en tumörs vaskulära egenskaper, utvärderade med DCE-MRI, vara en prognostisk indikator på dess aggressivitet.

STUDIENS MÅL

2.1. Primära mål

Huvudsyftet med denna studie är att korrelera kliniska, molekylära och radiologiska prediktorer med utfall, som definieras av lokoregional kontroll och sjukdomsfri överlevnad. På så sätt kommer vi att utveckla en prognostisk/prediktiv modell. Den prediktiva modellen kommer att vara avgörande för individualiseringen av behandlingen för att säkerställa optimerad behandling och undvika under- och överbehandling.

2.2. Sekundära mål

• Vi vill få nya insikter i tumörbiologin och mikrostrukturen genom att korrelera bildbehandling och molekylära/genetiska markörer i en väldefinierad patientpopulation.
• Vi vill validera de olika avbildningsteknikerna.
• Vi vill göra en korrelation mellan hypoxi och andra prediktiva biomarkörer i framtiden, genom att lagra vävnaden som erhållits i denna studie i vår biobank.

STUDERA DESIGN

Vi föreslår att inrätta en studie där vi prospektivt kommer att inkludera patienter med lokalt avancerad huvud- och halscancer som kommer att behandlas med samtidig kemoradioterapi enligt beslut efter multidisciplinär konsultation. En översikt över försöket presenteras i figuren nedan. Alla patienter som erkänts som kvalificerade (icke-metastaserande lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals, behandlade med kemoradioterapi, karnofsky prestationsstatus ≥ 70 % och ≥ 18 år gamla) kommer att inkluderas efter skriftligt informerat samtycke. Stadieindelning med laryngoskopi, CT av halsen, MRT av halsen och en PET-CT kommer att utföras rutinmässigt.

CRT-behandlingen består av strålbehandling upp till 72 Gy med ett accelererat hyperfraktionerat schema. Dag 1 och dag 22 av behandlingen Cisplatin med 100 mg/m² kommer att administreras.

Tumörbiopsier kommer att tas några dagar före behandling. Hypoxigenexpressionsprofilen kommer att härledas från tumörmaterialet (15 gener på PCR som kan analyseras individuellt eller som en grupp genom en binär variabel).

Vävnaden som används för RNA- och DNA-extraktion måste flankeras av H&E-färgning som bekräftar tumörnärvaro. Från biopsi kommer de två ändarna att skäras av och fixeras i paraffin. Denna vävnad kommer att lagras i biobanken. Den mellersta delen av vävnaden kommer senare att lagras i RNA, och kommer delvis att användas för att extrahera DNA och RNA. RNA kommer att användas för att syntetisera cDNA för att utföra qPCR-analysen för den hypoxiska klassificeraren.

Patienterna kommer också att genomgå en DWI MRI och DCE-avbildning före och 3 veckor in i CRT. Lesioner kommer att bedömas kvantitativt genom manuell avgränsning av regioner av intresse (ROI) över tumören på de ursprungliga DWI- och DCE-MRI-bilderna. ADC-värden och (semi-) kvantitativa DCE-parametrar kommer att beräknas respektive.

Alla ovan beskrivna data kommer att integreras i den prognostiska modellen tillsammans med tillgängliga kliniska data.