Prediksjon av utfall etter kjemoradioterapi for hode- og nakkekreft ved bruk av funksjonell avbildning og tumorbiologi

BAKGRUNN OG INNSTILLINGER

1.1. Introduksjon

Samtidig (kjemo-) strålebehandling (CRT) er den gjeldende standarden for behandling for pasienter med lokalt avansert hode- og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC). Nærheten til viktige funksjonelle strukturer med svulsten gjør behandlingen imidlertid svært kompleks. Mens lokoregionale kontrollrater har forbedret seg det siste tiåret, kan behandlingsrelatert toksisitet være alvorlig med xerostomi og dysfagi som alvorlig kompliserer pasientens livskvalitet.

Videre blir det stadig tydeligere at mens disse svulstene kan være identiske i lokalisering og grunnleggende histologi, er deres respons på behandling svært forskjellig. Dette innebærer at for en undergruppe av pasienter kan like lokoregionale kontrollrater oppnås ved å bruke en mindre intens og følgelig mindre toksisk behandlingsplan. Dette i motsetning til pasientgruppen som utvikler et lokoregionalt residiv under oppfølging, hvor dagens behandling tilsynelatende er utilstrekkelig. Disse pasientene kan ha nytte av en mer intens behandlingsplan, det vil si en høyere dose stråling.

Disse forskjellene i følsomhet for behandling kan forklares med variasjoner i biologiske, molekylære og genetiske faktorer. Kliniske parametere alene er utilstrekkelige for responsprediksjon. Å identifisere de forskjellige molekylære og genetiske faktorene vil hjelpe oss med å øke nøyaktigheten av responsprediksjon og basert på disse faktorene skreddersy behandlingen mer individuelt til hver pasient. Derfor ønsker vi å utvikle en prognostisk og prediktiv modell som inkluderer veldefinerte molekylære og avbildningsparametere som viser stor lovende respons etter ioniserende stråling.

1.2. Genetiske og molekylære tumoregenskaper

Den første parameteren vi ønsker å undersøke nærmere er tumorhypoksi. Hypoksi har blitt identifisert som en faktor som øker tumoraggressiviteten og reduserer strålefølsomheten. Tidligere har flere teknikker blitt brukt for å oppdage biologisk relevant tumorhypoksi, men ingen av dem brukes i dag i rutinemessig klinisk praksis. Nylig ble en polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert hypoksiklassifiseringsgensignatur publisert av Toustrup et al. Denne klassifikatoren lar oss studere biologisk relevant tumorhypoksi og følgelig tumoraggressivitet og motstand mot ioniserende bestråling. Denne analysen vil bli utført på biopsier tatt før behandling. En del av dette biopsimaterialet vil også bli lagret i vår biobank. Dette vil lette fremtidig forskning på lovende molekylære og genetiske parametere (som HPV-korrelert overekspresjon av p16 for eksempel) på en veldefinert og strukturert pasientdatabase.

1.3. Bildeparametere

Bortsett fra disse viktige molekylære og genetiske tumorkarakteristikkene, vil flere funksjonelle avbildningsparametere også inkluderes i modellen vår. I motsetning til anatomisk avbildning gir funksjonelle avbildningsmodaliteter oss en dypere innsikt i svulstens underliggende biologiske aktivitet og mikrostruktur.

Diffusjonsvektet magnetisk resonansavbildning (DWI) kan karakterisere vev basert på tilfeldig forskyvning av vannprotoner. Denne forskyvningen kan kvantifiseres ved å bruke den tilsynelatende diffusjonskoeffisienten (ADC). Foreløpige studier i HNSCC har vist det prognostiske og prediktive potensialet til repeterende DWI tidlig under og etter behandling.

Dynamisk kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (DCE-MRI) er en andre teknikk, som viser stort lovende som en tidlig indikator på respons på ioniserende stråling. Mange ondartede svulster manifesterer neovaskularitet eller angiogenese. Disse prosessene er imidlertid mangelfulle, og som et resultat viser disse nysyntetiserte karene høy permeabilitet, kronglete og generelt dårlig funksjonalitet. Dette kan føre til dårlig oksygentilførsel til tumorcellene, noe som kan kompromittere effektiviteten av strålebehandling av svulsten. Derfor kan de vaskulære egenskapene til en svulst, vurdert med DCE-MRI, være en prognostisk indikator på dens aggressivitet.

STUDIEMÅL

2.1. Primære mål

Hovedmålet med denne studien er å korrelere kliniske, molekylære og radiologiske prediktorer med utfall, som definert av lokoregional kontroll og sykdomsfri overlevelse. På denne måten vil vi utvikle en prognostisk/prediktiv modell. Den prediktive modellen vil være medvirkende til individualisering av behandlingen for å sikre optimalisert behandling og unngå under- og overbehandling.

2.2. Sekundære mål

• Vi ønsker å få ny innsikt i tumorbiologi og mikrostruktur ved å korrelere bildediagnostikk og molekylære/genetiske markører i en veldefinert pasientpopulasjon.
• Vi ønsker å validere de forskjellige bildeteknikkene.
• Vi ønsker å lage en korrelasjon mellom hypoksi og andre prediktive biomarkører i fremtiden, ved å lagre vevet oppnådd i denne studien i vår biobank.

STUDERE DESIGN

Vi foreslår å sette opp en studie hvor vi prospektivt vil inkludere pasienter med lokalt avansert hode- og nakkekreft som skal behandles med samtidig kjemoradioterapi etter tverrfaglig konsultasjon. En oversikt over forsøket er presentert i figuren nedenfor. Alle pasienter som er anerkjent kvalifiserte (ikke-metastatisk lokalt avansert hode- og nakkeplateepitelkarsinom, behandlet med kjemoradioterapi, karnofsky ytelsesstatus ≥ 70 % og ≥ 18 år) vil bli inkludert etter skriftlig informert samtykke. Stadieinndeling med laryngoskopi, CT av halsen, MR av halsen og PET-CT vil rutinemessig utføres.

CRT-behandlingen består av strålebehandling opp til 72 Gy ved bruk av et akselerert hyperfraksjonert skjema. Dag 1 og dag 22 av behandlingen Cisplatin med 100 mg/m² vil bli administrert.

Tumorbiopsier vil bli tatt noen dager før behandling. Hypoksi-genekspresjonsprofilen vil bli avledet fra tumormaterialet (15 gener på PCR som kan analyseres individuelt eller som en gruppe gjennom én binær variabel).

Vevet som brukes til RNA- og DNA-ekstraksjon må flankeres av H&E-farging som bekrefter tumortilstedeværelse. Fra biopsien vil de to endene kuttes av og festes i parafin. Dette vevet vil bli lagret i biobanken. Den midtre delen av vevet vil bli lagret i RNA-senere, og vil delvis brukes til å trekke ut DNA og RNA. RNA vil bli brukt til å syntetisere cDNA for å utføre qPCR-analysen for den hypoksiske klassifikatoren.

Pasienter vil også gjennomgå en DWI MR- og DCE-avbildning før og 3 uker inn i CRT. Lesjoner vil bli kvantitativt vurdert ved manuell avgrensning av regioner av interesse (ROI) over svulsten på de native DWI- og DCE-MRI-bildene. ADC-verdier og (semi-) kvantitative DCE-parametere vil bli beregnet henholdsvis.

Alle de ovenfor beskrevne dataene vil bli integrert i den prognostiske modellen sammen med tilgjengelige kliniske data.