Forudsigelse af udfald efter kemoradioterapi for hoved- og nakkekræft ved hjælp af funktionel billeddannelse og tumorbiologi

BAGGRUND OG INDSTILLINGER

1.1. Introduktion

Samtidig (kemo-) strålebehandling (CRT) er den nuværende standard for behandling af patienter med lokalt fremskreden hoved- og halspladecellekræft (HNSCC). Nærheden af ​​vigtige funktionelle strukturer med tumoren gør behandlingen dog yderst kompleks. Mens locoregionale kontrolrater er forbedret i løbet af det sidste årti, kan behandlingsrelateret toksicitet være alvorlig med xerostomi og dysfagi, der alvorligt komplicerer patientens livskvalitet.

Ydermere bliver det mere og mere klart, at selvom disse tumorer kan være identiske med hensyn til lokalisering og grundlæggende histologi, er deres reaktion på behandling meget forskellig. Dette indebærer, at der for en undergruppe af patienter kan opnås ens lokalregionale kontrolrater ved brug af en mindre intens og følgelig mindre toksisk behandlingsplan. Dette i modsætning til gruppen af ​​patienter, der under opfølgningen udvikler et lokoregionalt recidiv, for hvem den nuværende behandling tilsyneladende er utilstrækkelig. Disse patienter kan have gavn af en mere intens behandlingsplan, dvs. en højere dosis stråling.

Disse forskelle i følsomhed over for behandling kan forklares med variationer i biologiske, molekylære og genetiske faktorer. Kliniske parametre alene er utilstrækkelige til responsforudsigelse. Identifikation af de forskellige molekylære og genetiske faktorer vil hjælpe os med at øge nøjagtigheden af ​​responsforudsigelse og baseret på disse faktorer skræddersy behandlingen mere individuelt til hver patient. Derfor ønsker vi at udvikle en prognostisk og prædiktiv model, der inkorporerer veldefinerede molekylære og billeddiagnostiske parametre, som viser meget lovende i responsforudsigelse efter ioniserende stråling.

1.2. Genetiske og molekylære tumorkarakteristika

Den første parameter, vi ønsker at undersøge nærmere, er tumorhypoxi. Hypoxi er blevet identificeret som en faktor, der øger tumoraggressiviteten og nedsætter strålefølsomheden. Tidligere er flere teknikker blevet anvendt til at påvise biologisk relevant tumorhypoxi, men ingen af ​​dem bruges i dag i rutinemæssig klinisk praksis. For nylig blev en polymerasekædereaktion (PCR)-baseret hypoxiklassificeringsgensignatur udgivet af Toustrup et al. Denne klassificering giver os mulighed for at studere biologisk relevant tumorhypoksi og følgelig tumoraggressivitet og resistens over for ioniserende bestråling. Denne analyse vil blive udført på biopsier opnået før behandling. En del af dette biopsimateriale vil også blive opbevaret i vores biobank. Dette vil lette fremtidig forskning i lovende molekylære og genetiske parametre (såsom HPV-korreleret overekspression af p16 for eksempel) på en veldefineret og struktureret patientdatabase.

1.3. Billeddannelsesparametre

Bortset fra disse vigtige molekylære og genetiske tumorkarakteristika vil flere funktionelle billeddannelsesparametre også blive inkluderet i vores model. I modsætning til anatomisk billeddannelse giver funktionelle billeddannelsesmodaliteter os en dybere indsigt i tumorens underliggende biologiske aktivitet og mikrostruktur.

Diffusionsvægtet magnetisk resonansbilleddannelse (DWI) kan karakterisere væv baseret på den tilfældige forskydning af vandprotoner. Denne forskydning kan kvantificeres ved hjælp af den tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC). Foreløbige undersøgelser i HNSCC har vist det prognostiske og forudsigelige potentiale ved gentagne DWI tidligt under og efter behandling.

Dynamisk kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (DCE-MRI) er en anden teknik, som viser meget lovende som en tidlig indikator for respons på ioniserende stråling. Mange ondartede tumorer viser neovaskularitet eller angiogenese. Disse processer er imidlertid fejlbehæftede, og som et resultat viser disse nysyntetiserede kar en høj permeabilitet, snoethed og generelt en dårlig funktionalitet. Dette kan resultere i dårlig ilttilførsel til tumorcellerne, hvilket kan kompromittere effektiviteten af ​​strålebehandling af tumoren. Derfor kunne de vaskulære egenskaber af en tumor, vurderet med DCE-MRI, bevise en prognostisk indikator for dens aggressivitet.

STUDIEMÅL

2.1. Primære mål

Hovedformålet med denne undersøgelse er at korrelere kliniske, molekylære og radiologiske prædiktorer med udfald, som defineret ved lokoregional kontrol og sygdomsfri overlevelse. På denne måde vil vi udvikle en prognostisk/prædiktiv model. Den prædiktive model vil være medvirkende til individualisering af behandlingen for at sikre optimeret behandling og undgå under- og overbehandling.

2.2. Sekundære mål

• Vi ønsker at få ny indsigt i tumorbiologi og mikrostruktur ved at korrelere billeddannelse og molekylære/genetiske markører i en veldefineret patientpopulation.
• Vi ønsker at validere de forskellige billedbehandlingsteknikker.
• Vi ønsker i fremtiden at skabe en sammenhæng mellem hypoxi og andre prædiktive biomarkører ved at lagre vævet opnået i denne undersøgelse i vores biobank.

STUDERE DESIGN

Vi foreslår at etablere et studie, hvor vi prospektivt vil inkludere patienter med lokalt fremskreden hoved-halskræft, som vil blive behandlet med samtidig kemoradioterapi som besluttet efter tværfaglig konsultation. En oversigt over forsøget er præsenteret i figuren nedenfor. Alle patienter, der er anerkendt kvalificerede (ikke-metastatisk lokalt fremskreden hoved- og halspladecellecarcinom, behandlet med kemoradioterapi, karnofsky præstationsstatus ≥ 70 % og ≥ 18 år) vil blive inkluderet efter skriftligt informeret samtykke. Stadieinddeling med laryngoskopi, CT af halsen, MR af halsen og en PET-CT vil rutinemæssigt blive udført.

CRT-behandlingen består af strålebehandling op til 72 Gy ved hjælp af et accelereret hyperfraktioneret skema. Dag 1 og dag 22 af behandlingen Cisplatin ved 100 mg/m² vil blive administreret.

Tumorbiopsier vil blive taget et par dage før behandling. Hypoxigenekspressionsprofilen vil blive afledt af tumormaterialet (15 gener på PCR, der kan analyseres individuelt eller som en gruppe gennem én binær variabel).

Det væv, der bruges til RNA- og DNA-ekstraktion, skal flankeres af H&E-farvning, der bekræfter tumortilstedeværelse. Fra biopsien vil de to ender blive skåret af og fikseret i paraffin. Dette væv vil blive opbevaret i biobanken. Den midterste del af vævet vil senere blive lagret i RNA, og vil delvist blive brugt til at udtrække DNA og RNA. RNA vil blive brugt til at syntetisere cDNA for at udføre qPCR-analysen for den hypoxiske klassifikator.

Patienterne vil også gennemgå en DWI MRI og DCE billeddannelse før og 3 uger ind i CRT. Læsioner vil blive vurderet kvantitativt ved manuel afgrænsning af regioner af interesse (ROI) over tumoren på de native DWI- og DCE-MRI-billeder. ADC-værdier og (semi-) kvantitative DCE-parametre vil blive beregnet hhv.

Alle de ovenfor beskrevne data vil blive integreret i den prognostiske model sammen med de tilgængelige kliniske data.