Vorhersage des Ergebnisses nach Radiochemotherapie bei Kopf-Hals-Krebs mit funktioneller Bildgebung und Tumorbiologie

HINTERGRUND UND EINSTELLUNG

1.1. Einführung

Die gleichzeitige (Chemo-) Strahlentherapie (CRT) ist der aktuelle Behandlungsstandard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC). Die Nähe wichtiger funktioneller Strukturen zum Tumor macht die Behandlung jedoch sehr komplex. Während sich die lokoregionären Kontrollraten in den letzten zehn Jahren verbessert haben, kann die behandlungsbedingte Toxizität schwerwiegend sein, wobei Xerostomie und Dysphagie die Lebensqualität des Patienten ernsthaft erschweren.

Darüber hinaus wird immer deutlicher, dass diese Tumoren zwar in Lokalisation und grundlegender Histologie identisch sein können, ihr Ansprechen auf die Behandlung jedoch sehr unterschiedlich ist. Dies impliziert, dass für eine Untergruppe von Patienten gleiche lokoregionäre Kontrollraten unter Verwendung eines weniger intensiven und folglich weniger toxischen Behandlungsplans erreicht werden könnten. Dies steht im Gegensatz zu der Gruppe von Patienten, die während der Nachsorge ein lokoregionäres Rezidiv entwickeln, für die die derzeitige Behandlung offensichtlich unzureichend ist. Diese Patienten könnten von einem intensiveren Behandlungsschema, d. h. einer höheren Strahlendosis, profitieren.

Diese Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung können durch Variationen in biologischen, molekularen und genetischen Faktoren erklärt werden. Klinische Parameter allein reichen nicht aus, um das Ansprechen vorherzusagen. Die Identifizierung der verschiedenen molekularen und genetischen Faktoren würde uns helfen, die Genauigkeit der Vorhersage des Ansprechens zu erhöhen und die Behandlung basierend auf diesen Faktoren individueller auf jeden Patienten abzustimmen. Daher wollen wir ein prognostisches und prädiktives Modell entwickeln, das gut definierte molekulare und bildgebende Parameter enthält, die bei der Vorhersage der Reaktion nach ionisierender Strahlung vielversprechend sind.

1.2. Genetische und molekulare Tumoreigenschaften

Der erste Parameter, den wir weiter untersuchen wollen, ist die Tumorhypoxie. Hypoxie wurde als ein Faktor identifiziert, der die Tumoraggressivität erhöht und die Strahlenempfindlichkeit verringert. In der Vergangenheit wurden verschiedene Techniken zum Nachweis einer biologisch relevanten Tumorhypoxie angewendet, aber keine davon wird heute in der klinischen Routinepraxis verwendet. Kürzlich wurde von Toustrup et al. Dieser Klassifikator ermöglicht es uns, die biologisch relevante Tumorhypoxie und folglich die Aggressivität und Resistenz des Tumors gegenüber ionisierender Strahlung zu untersuchen. Diese Analyse wird an vor der Behandlung entnommenen Biopsien durchgeführt. Ein Teil dieses Biopsiematerials wird auch in unserer Biobank gespeichert. Dies wird die zukünftige Erforschung vielversprechender molekularer und genetischer Parameter (wie zum Beispiel HPV-korrelierte Überexpression von p16) auf einer gut definierten und strukturierten Patientendatenbank erleichtern.

1.3. Bildgebende Parameter

Neben diesen wichtigen molekularen und genetischen Tumoreigenschaften werden auch mehrere funktionelle Bildgebungsparameter in unser Modell aufgenommen. Im Gegensatz zur anatomischen Bildgebung liefern uns funktionelle Bildgebungsverfahren einen tieferen Einblick in die zugrunde liegende biologische Aktivität und Mikrostruktur des Tumors.

Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie (DWI) kann Gewebe basierend auf der zufälligen Verschiebung von Wasserprotonen charakterisieren. Diese Verschiebung kann mit dem scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) quantifiziert werden. Vorläufige Studien bei HNSCC haben das prognostische und prädiktive Potenzial einer repetitiven DWI früh während und nach der Behandlung gezeigt.

Die dynamische kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (DCE-MRI) ist eine zweite Technik, die als Frühindikator für die Reaktion auf ionisierende Strahlung vielversprechend ist. Viele maligne Tumore zeigen Neovaskularität oder Angiogenese. Diese Prozesse sind jedoch fehlerhaft, und als Ergebnis weisen diese neu synthetisierten Gefäße eine hohe Permeabilität, Gewundenheit und im Allgemeinen eine schlechte Funktionalität auf. Dies kann zu einer schlechten Sauerstoffversorgung der Tumorzellen führen, was die Wirksamkeit der Strahlenbehandlung des Tumors beeinträchtigen kann. Daher könnten die vaskulären Eigenschaften eines Tumors, beurteilt mit DCE-MRT, ein prognostischer Indikator für seine Aggressivität sein.

LERNZIELE

2.1. Hauptziele

Das Hauptziel dieser Studie ist es, klinische, molekulare und radiologische Prädiktoren mit dem Ergebnis zu korrelieren, wie es durch lokoregionäre Kontrolle und krankheitsfreies Überleben definiert ist. Auf diese Weise werden wir ein prognostisches/prädiktives Modell entwickeln. Das prädiktive Modell wird maßgeblich zur Individualisierung der Behandlung beitragen, um eine optimierte Behandlung sicherzustellen und Unter- und Überbehandlung zu vermeiden.

2.2. Sekundäre Ziele

• Wir wollen neue Einblicke in die Tumorbiologie und -mikrostruktur gewinnen, indem wir Bildgebung und molekulargenetische Marker in einer genau definierten Patientenpopulation korrelieren.
• Wir wollen die verschiedenen bildgebenden Verfahren validieren.
• Wir wollen in Zukunft eine Korrelation zwischen Hypoxie und anderen prädiktiven Biomarkern herstellen, indem wir das in dieser Studie gewonnene Gewebe in unserer Biobank lagern.

STUDIENDESIGN

Wir schlagen vor, eine Studie einzurichten, in die wir prospektiv Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor einschließen, die mit einer begleitenden Radiochemotherapie behandelt werden, wie nach multidisziplinärer Beratung entschieden. Ein Überblick über die Studie ist in der folgenden Abbildung dargestellt. Alle als geeignet anerkannten Patienten (nicht metastasiertes lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, behandelt mit Chemoradiotherapie, Karnofsky-Performance-Status ≥ 70 % und ≥ 18 Jahre alt) werden nach schriftlicher Einverständniserklärung eingeschlossen. Staging mit Laryngoskopie, CT des Halses, MRT des Halses und einem PET-CT werden routinemäßig durchgeführt.

Die CRT-Behandlung besteht aus einer Strahlentherapie mit bis zu 72 Gy unter Verwendung eines beschleunigten hyperfraktionierten Schemas. An Tag 1 und Tag 22 der Behandlung wird Cisplatin mit 100 mg/m² verabreicht.

Einige Tage vor der Behandlung werden Tumorbiopsien entnommen. Das Hypoxie-Genexpressionsprofil wird aus dem Tumormaterial abgeleitet (15 Gene auf PCR, die einzeln oder als Gruppe durch eine binäre Variable analysiert werden können).

Das für die RNA- und DNA-Extraktion verwendete Gewebe muss von einer H&E-Färbung flankiert werden, die das Vorhandensein des Tumors bestätigt. Von der Biopsie werden die beiden Enden abgeschnitten und in Paraffin fixiert. Dieses Gewebe wird in der Biobank aufbewahrt. Der mittlere Teil des Gewebes wird später in RNA gespeichert und teilweise zur Extraktion von DNA und RNA verwendet. RNA wird verwendet, um cDNA zu synthetisieren, um die qPCR-Analyse für den hypoxischen Klassifikator durchzuführen.

Die Patienten werden außerdem vor und 3 Wochen nach Beginn der CRT einer DWI-MRT- und DCE-Bildgebung unterzogen. Die Läsionen werden quantitativ bewertet, indem auf den nativen DWI- und DCE-MRT-Bildern die Regions of Interest (ROI) über dem Tumor manuell abgegrenzt werden. ADC-Werte und (semi-)quantitative DCE-Parameter werden jeweils berechnet.

Alle oben beschriebenen Daten werden zusammen mit den verfügbaren klinischen Daten in das Prognosemodell integriert.