KRAS 야생형 전이성 대장암 치료를 위한 카보잔티닙 및 파니투무맙 (CaboMAb)

MET 증폭 스크리닝 테스트 포함 기준:

1. 전이성 및/또는 절제 불가능한 결장 또는 직장의 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인되고 방사선학적으로 측정 가능한 KRAS 야생형 선암종. 피험자는 플루오로피리미딘(예: 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈), 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 베바시주맙으로 치료를 받았거나 이러한 치료에 금기 사항이 있어야 합니다.
2. 항-EGFR 요법(파니투무맙 또는 세툭시맙)을 사용한 사전 치료.
3. 이전에 조사되지 않은 RECIST(버전 1.1) 기준에 의해 측정 가능한 적어도 하나의 질병 부위; 환자가 표적 병변에 대해 이전에 방사선을 받은 적이 있는 경우 방사선 이후 진행의 증거가 있어야 합니다.
4. 연령 ≥ 18세.
5. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0, 1 또는 2.
6. 수명이 3개월 이상입니다.
7. 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.
8. 아래에 정의된 적절한 기관 및 골수 기능:

콜로니 자극 인자 지원 없이 절대 호중구 수 ≥ 1,000/μl

혈소판 ≥ 75,000/μl

헤모글로빈 ≥ 8g/dL

AST/ALT ≤ 3 X 정상 상한(ULN)

총 빌리루빈 ≤ 1.5 X 정상 상한(ULN)

혈청 알부민 ≥ 2.5g/dL

MET 증폭 스크리닝 테스트 제외 기준:

1. 뇌/CNS 종양 또는 전이의 존재 또는 알려진 병력.
2. 종양 조직 표본에서 KRAS 엑손 2(코돈 12 또는 13) 돌연변이가 검출되었습니다.
3. 심장 기능 장애 또는 임상적으로 중요한 심장 질환을 포함하여 연구 참여를 손상시킬 수 있는 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 의학적 상태.
4. 와파린 또는 와파린 관련 제제, 헤파린, 트롬빈 ​​또는 인자 Xa 억제제 또는 항혈소판제(예: 클로피도그렐)와 같은 항응고제를 치료 용량으로 병용 치료. 저용량 아스피린(≤ 81mg/일), 저용량 와파린(≤ 1mg/일) 및 예방적 LMWH가 허용됩니다.

5. 이전에 다음 중 하나를 경험했습니다.

   1. 지난 6개월 이내에 임상적으로 유의한 위장관 출혈
   2. 지난 3개월 이내에 적혈구 ≥ 0.5티스푼(2.5ml)의 객혈
   3. 지난 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 다른 모든 징후
6. 공동화 폐 병변의 방사선학적 증거.
7. 주요 혈관과 접촉, 침범 또는 둘러싸는 종양.
8. 기관내 또는 기관지내 종양의 증거.

9. 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 심각한 병발 또는 최근 질병:

   1. 다음을 포함한 심혈관 질환:

   나. 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 당시 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(중증)

ii. 선천성 긴 QT 증후군의 모든 병력

iii. 지난 6개월 이내 다음 중 하나:

1. 불안정 협심증
2. 임상적으로 중요한 심장 부정맥
3. 뇌졸중(TIA 또는 기타 허혈성 사건 포함)
4. 심근 경색증

5. 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증 참고: 정맥 필터(예: 대정맥 필터)가 있는 피험자는 이 연구에 적합하지 않습니다.

   비. 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 고위험과 관련된 위장 장애 특히 i. 지난 28일 이내에 다음 중 하나:

1. 활성 소화성 궤양 질환
2. 활동성 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염
3. 흡수장애 증후군

ii. 지난 6개월 이내 다음 중 하나:

1. 복부 누공
2. 위장 천공
3. 장 폐쇄 또는 위 출구 폐쇄
4. 복강 내 농양

참고: 농양이 6개월 이상 전에 발생한 경우에도 복강 내 농양의 완전한 해결을 사전에 확인해야 합니다.

씨. 지난 3개월 이내에 경피적 내시경 위절개술(PEG) 튜브 배치를 포함하여 누공 형성 또는 상처 치유 합병증의 높은 위험과 관련된 기타 장애.

디. 만성 췌장염의 병력.

10. 알약을 삼킬 수 없다.

11. 전신 치료가 필요한 또 다른 악성 종양의 지난 2년 이내의 증거.

12. HIV 혈청양성, C형 간염 바이러스, 급성 또는 만성 활동성 B형 간염 또는 지속적인 치료가 필요한 기타 심각한 만성 감염의 알려진 병력.

주요 연구 포함 기준:

1. 단일 요법 MET 증폭 코호트 전용: 말초 혈액에서 전향적 스크리닝 분석에 의한 MET 유전자 증폭.
2. 전이성 및/또는 절제 불가능한 결장 또는 직장의 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인되고 방사선학적으로 측정 가능한 KRAS 야생형 선암종. 피험자는 플루오로피리미딘(예: 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈), 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 베바시주맙으로 치료를 받았거나 이러한 치료에 금기 사항이 있어야 합니다. 또한, 단일요법 MET 증폭 코호트의 경우 항-EGFR 요법(파니투무맙 또는 세툭시맙)으로 사전 치료를 받았어야 합니다.
3. 이전에 조사되지 않은 RECIST(버전 1.1) 기준에 의해 측정 가능한 적어도 하나의 질병 부위; 환자가 표적 병변에 대해 이전에 방사선을 받은 적이 있는 경우 방사선 이후 진행의 증거가 있어야 합니다.
4. 연령 ≥ 18세.
5. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1.
6. 수명이 3개월 이상입니다.
7. 성적으로 활동적인 피험자(남성 및 여성)는 연구 과정 동안 및 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 4개월 동안 의학적으로 허용된 장벽 피임 방법(예: 남성 또는 여성 콘돔)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 피임약도 사용됩니다. 가임 가능성이 있는 모든 피험자는 연구 과정 동안 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 4개월 동안 배리어 방법과 두 번째 피임 방법을 모두 사용하는 데 동의해야 합니다.
8. 가임 여성은 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
9. 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.
10. 프로토콜에 정의된 적절한 기관 및 골수 기능.

주요 연구 제외 기준:

1. 연구 치료의 첫 투여 전 6주 이내에 3주 이내에 세포독성 화학요법(연구 세포독성 화학요법 포함) 또는 생물학적 제제(예: 사이토카인 또는 항체) 또는 니트로소우레아/미토마이신 C.
2. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 14일 이내 또는 화합물 또는 활성 대사물의 5반감기 중 더 긴 기간 내에 소분자 키나아제 억제제 또는 호르몬 요법(연구용 키나아제 억제제 또는 호르몬 포함)을 사용한 사전 치료.
3. 조합 용량 찾기 및 조합 확장 코호트에만 해당: 인간화 및/또는 키메라 단일클론 항체 또는 기타 유사한 단백질에 기인한 과민 반응/아나필락시스의 병력. 세툭시맙과 명확하게 관련된 과민 반응은 선임 PI의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.
4. 연구 치료제의 첫 투여 후 6주 이내에 이트륨-90 치료를 포함한 방사성 핵종 치료.

5. 방사선 요법:

   ㅏ. 연구 치료의 첫 번째 용량의 3개월 이내에 흉강, 복부 또는 골반에 또는 진행 중인 합병증이 있거나 이전 방사선 요법으로부터 완전한 회복 및 치유가 없음 b. 연구 치료제의 첫 투여 후 14일 이내에 뼈 전이 c. 연구 치료제의 첫 번째 투약 후 28일 이내에 임의의 다른 부위(들)

6. 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 모든 다른 유형의 연구용 제제.
7. 탈모증, 옥살리플라틴 관련 신경병증 및 기타 비임상적으로 유의한 부작용을 제외한 모든 이전 요법으로 인한 독성으로부터 기준선 또는 CTCAE ≤ 등급 1로 회복되지 않음.
8. 뇌/CNS 종양 또는 전이의 존재 또는 알려진 병력.
9. 종양 조직 표본에서 KRAS 엑손 2(코돈 12 또는 13) 돌연변이가 검출되었습니다.
10. 심장 기능 장애 또는 임상적으로 중요한 심장 질환을 포함하여 연구 참여를 손상시킬 수 있는 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 의학적 상태.
11. 프로트롬빈 시간(PT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 ≥ 1.3 x 실험실 정상 상한치(ULN), 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내.
12. 와파린 또는 와파린 관련 제제, 헤파린, 트롬빈 ​​또는 인자 Xa 억제제 또는 항혈소판제(예: 클로피도그렐)와 같은 항응고제를 치료 용량으로 병용 치료. 저용량 아스피린(≤ 81mg/일), 저용량 와파린(≤ 1mg/일) 및 예방적 LMWH가 허용됩니다.
13. 강력한 CYP3A4 유도제 또는 CYP3A4 억제제의 만성 병용 치료.

14. 이전에 다음 중 하나를 경험했습니다.

    1. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 의미 있는 위장관 출혈
    2. 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 적혈구 ≥ 0.5티스푼(2.5ml)의 객혈
    3. 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 기타 모든 징후
15. 공동화 폐 병변의 방사선학적 증거.
16. 주요 혈관과 접촉, 침범 또는 둘러싸는 종양.
17. 기관내 또는 기관지내 종양의 증거.

18. 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 심각한 병발 또는 최근 질병:

    1. 다음을 포함한 심혈관 질환:

    나. 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 당시 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(중증)

ii. 연구 치료의 첫 번째 투여 후 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 혈압 > 140mmHg 또는 확장기 혈압 > 90mmHg로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압

iii. 선천성 긴 QT 증후군의 모든 병력

iv. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

1. 불안정 협심증
2. 임상적으로 중요한 심장 부정맥
3. 뇌졸중(TIA 또는 기타 허혈성 사건 포함)
4. 심근 경색증

5. 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증

   참고: 정맥 필터(예: 대정맥 필터)가 있는 피험자는 이 연구에 적합하지 않습니다.

   비. 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장 장애 특히:

   나. 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 다음 중 임의의 것

1. 활성 소화성 궤양 질환
2. 활동성 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염
3. 흡수장애 증후군

ii. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

1. 복부 누공
2. 위장 천공
3. 장 폐쇄 또는 위 출구 폐쇄
4. 복강 내 농양

참고: 복강 내 농양의 완전한 해소는 카보잔티닙으로 치료를 시작하기 전에 농양이 연구 치료의 첫 번째 용량보다 6개월 이상 전에 발생한 경우에도 확인되어야 합니다.

씨. 연구 요법의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 경피적 내시경 위절개술(PEG) 튜브 배치를 포함하여 누공 형성 또는 상처 치유 합병증의 높은 위험과 관련된 기타 장애.

디. 만성 췌장염의 병력.

이자형. 다음과 같은 기타 임상적으로 중요한 장애:

나. 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 IV 항생제가 필요한 활동성 감염

ii. 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절

iii. 장기 이식의 역사

iv. 동시 보상되지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 장애

참고: 새로 진단된 갑상선 질환이 있는 환자는 첫 번째 연구 치료제 투여 전 최소 7일 동안 새로운 요법에 안정적이라면 참여할 수 있습니다.

v. 다음과 같은 수술 이력:

1. 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내에 또는 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 6개월 이내에 대수술
2. 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 1개월 이내 또는 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내에 치과 시술을 포함한 경미한 수술

또한, 수술 시점과 관계없이 첫 번째 카보잔티닙 투여 28일 전에 이전 수술로 인한 완전한 상처 치유가 확인되어야 합니다.

19. 간질성 폐 질환(예: 폐렴 또는 폐 섬유증)의 병력 또는 기준선 흉부 CT 스캔에서 간질성 폐 질환의 증거.

20. 알약을 삼킬 수 없다.

21. 프리데리시아 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 치료 시작 전 28일 이내에 500ms. 참고: 기준선에서(즉, 스크리닝), 30분 이내에 약 2분 간격으로 3개의 ECG를 얻어야 합니다(즉, 세개 한 벌 중의 하나). QTcF에 대한 3회 연속 결과의 평균이 ≤ 500ms인 경우 피험자는 이와 관련하여 적격성을 충족합니다.

22. 임신 또는 수유 중.

23. 조합 용량 발견 및 조합 확장 코호트의 경우에만: 연구 치료 제제 또는 파니투무맙의 성분에 대해 이전에 확인된 알레르기 또는 과민증.

24. 연구 프로토콜을 준수하거나 조사자 또는 피지명자와 완전히 협력할 수 없거나 원하지 않는 경우.

25. 전신 치료가 필요한 또 다른 악성 종양의 연구 치료 시작 2년 이내의 증거.

26. HIV 혈청양성, C형 간염 바이러스, 급성 또는 만성 활동성 B형 간염 또는 지속적인 치료가 필요한 기타 심각한 만성 감염의 알려진 병력.